Relevancia fisiopatológica de hif-1 en la inflamación gastrointestinal inducida por aine

Resumen

El papel del NO en el proceso inflamatorio es incierto y parece que dependiendo del tipo celular, la fase del proceso y el microambiente en el que este mediador es generado, los mecanismos activados son diferentes y en ocasiones, opuestos (Hickey M.J.et al. 2002, Kolios G. et al. 2001, McCafferty D-M. et al. 1997). En los últimos años se ha visto que el NO presenta la capacidad de modular la actividad del factor de transcripción inducible por hipoxia (HIF-1). Este factor se ha establecido como el principal regulador de la respuesta transcripcional a la hipoxia, tanto a nivel celular como tisular y sistémico. Una vez activo, HIF-1 induce la expresión de un número considerable de genes encaminados fundamentalmente a facilitar la supervivencia celular y la homeostasis (Huang L.E. et al. 2003). El foco inflamatorio se caracteriza por elevados niveles de metabolitos oxidantes, bajos niveles de glucosa y, a menudo, niveles extremos de hipoxia. Es en estas circunstancias donde las células de la inmunidad innata y adaptativa deben actuar para poder resolver la inflamación y mantener la homeostasis de los tejidos. En este sentido, algunos estudios atribuyen un papel para HIF-1 en el macrófago en su actividad fagocítica frente a bacterias (Peyssonnaux C. et al. 2005). Además, la expresión de este factor de transcripción en el neutrófilo extravasado se ha relacionado con la supervivencia de este tipo celular en el foco inflamatorio (Hannah S. et al. 1997, Walmsley SR. et al. 2005). La relación entre HIF-1 y el NO es estrecha, y tras muchos estudios en líneas celulares, parece que el NO ejerce una acción dual sobre la estabilización de HIF-1¿. Se asume que dosis bajas de NO desestabilizan HIF-1¿ en hipoxia y dosis altas lo estabilizan, a través de mecanismos diferentes (Mateo J. et al. 2003). Sin embargo, poco se sabe del papel modulador del NO sobre la estabilización de HIF-1¿ in vivo y de la repercusión de estas vías de señalización en el proceso inflamatorio (Newman SL. et al. 1982). Nuestros resultados, utilizando un modelo de inflamación gastrointestinal inducida por AINE en ratas, muestran que la inhibición sistémica de la actividad de la NOSi incrementa la estabilización de HIF-1¿ en macrófagos del mesenterio, lo que parece estar relacionado con un incremento en la actividad fagocítica de estas células y como consecuencia en la resolución de la inflamación.