Inflamación y encefalopatía hepáticaun inhibidor de mapk p38 restaura las alteraciones cognitivas y motoras en ratas con encefalopatía hepática

Resumen

Los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas pueden sufrir encefalopatía hepática (EH) con alteraciones en la función cognitiva y motora que disminuyen notablemente su calidad de vida. Este deterioro se reproduce en ratas con encefalopatía hepática crónica producida por anastomosis porta-cava (PCS). En estas ratas se observa una disminución de la capacidad de aprendizaje así como de la coordinación y actividad motoras. La disminución de la capacidad de aprender algunos tipos de tareas se debe a una disminución de la función de la vía de transducción de señales Glutamato-óxido nítrico (NO)-GMPc en el cerebro. Estudios recientes indican que la inflamación potencia los efectos perjudiciales de la hiperamonemia en la encefalopatía hepática. La inflamación tiene, por tanto, un papel importante en las alteraciones neurológicas en pacientes con encefalopatía hepática (HE). Modelos animales de encefalopatía hepática presentan neuroinflamación. El tratamiento con ibuprofeno, antiinflamatorio no esteroideo (AINE), reduce la neuroinflamación y restaura la función cognitiva y motora en ratas con EH debida a anastomosis porta-cava (PCS). Esto sugiere que reduciendo la neuroinflamación se podría mejorar el estado neurológico de pacientes con EH minima o clínica. Los AINEs inducen daño renal en pacientes con cirrosis y ratas PCS por lo que no se recomienda su uso como tratamiento crónico. Este hecho hace que sea necesaria la búsqueda de nuevos procedimientos para eliminar la neuroinflamación sin inducir efectos secundarios a nivel renal. La inhibición de MAPK p38 se esta probando como diana terapéutica en enfermedades que cursan con inflamación crónica. p38 además reduce la activación de microglia. El objetivo de este estudio es comprobar si la inhibición de p38 con SB239063 reduce la neuroinflamación y mejora la función cognitiva y motora en ratas PCS sin dañar la función renal. Nuestros resultados mostraron que la actividad de p38 esta aumentada en el cerebro de ratas PCS y que el tratamiento con SB239063 reduce la activación de microglía, así como marcadores inflamatorios en cerebro (prostaglandina E2, actividad ciclooxigenasa, iNOS o IL-1ß). Las ratas PCS mostraron un aumento de amonio y glutamina en el cerebro y el tratamiento con SB239063 no afectó a estos parámetros. Las ratas PCS mostraron una disminución en la capacidad de aprender una tarea de discriminación condicionada en el laberinto en Y, una disminución de la actividad motora y la coordinación motora dañada. El tratamiento con SB239063 restauró totalmente la capacidad de aprendizaje y la actividad y coordinación motoras en ratas PCS. El SB239063 no afecta a los niveles de creatinina y sodio en suero indicando que no induce daño renal. Estos resultados sugieren que reducir la neuroinflamación empleando un inhibidor de MAPK p38 podría mejorar el estado neurológico en pacientes con EH sin inducir efectos secundarios a nivel renal.