Modificación de la expresión génica en células endoteliales humanas por factores aterogénicos y ateroprotectores

Resumen

Existen factores de riesgo en el desarrollo de las enfermedades cardiovasculares capaces de afectar negativamente al endotelio, como por ejemplo la lipoproteína de baja densidad oxidada. Por otro lado, existen moléculas que son capaces de generar protección endotelial frente al desarrollo de enfermedades cardiovasculares como la aterosclerosis. A pesar de que durante los últimos años la biología vascular ha avanzado de manera significativa, los mecanismos moleculares que contribuyen al desarrollo del proceso aterosclerótico, y los mecanismos que son capaces de generar protección vascular, no son completamente entendidos. En base a los conocimientos previos, el objetivo de la presente tesis ha consistido en descubrir y analizar nuevas rutas de señalización modificadas por moléculas que promueven el desarrollo de la aterosclerosis, y por moléculas que generan protección frente a ella. Los resultados obtenidos en la presente tesis nos permiten formular las siguientes conclusiones: 1.- La administración de LDL oxidada a células endoteliales arteriales humanas pone en marcha un mecanismo que produce la disminución del contenido celular en colesterol a través de 3 procesos: inhibición de la biosíntesis, disminución de la expresión de los receptores de la LDL y aumento de la expresión de un transportador de colesterol. Además, es capaz de generar un efecto proaterogénico a través de la activación de la vía de Jak-Stat en el endotelio, jugando STAT1 y STAT2 un papel determinante. 2.- El tratamiento con estradiol no afecta a la expresión génica de las células endoteliales arteriales humanas. Este hecho está probablemente relacionado con la baja expresión del receptor de estrógenos alfa. 3.- Las estatinas y los bifosfonatos, actuando en el endotelio a través del incremento de expresión de KLF2, inducen patrones de expresión génica que ejercen protección vascular mediante la modificación de procesos que controlan el tono vascular, a través del enzima óxido nítrico endotelial sintasa, y de la hemostasis y trombosis, a través de trombomodulina. 4.- Los bifosfonatos son capaces de ejercer un importante efecto antiinflamatorio actuando a través de las moléculas de adhesión VCAM-1, E-Sel y de la quimioquina IL-8. 5.- La vía de señalización formada por las proteínas MEKK3, MEK5, ERK5, MEF2 es la utilizada por estatinas y bifosfonatos para generar ateroprotección endotelial mediante el aumento de expresión de KLF2.