Función del retrómero en el tráfico de beta-secretasa y de la proteína precursora del péptido beta-amiloide en células polarizadas mdck

Resumen

El retrómero es un complejo multiproteico que media el transporte retrógrado de ciertas proteínas transmembrana desde los endosomas al complejo de Golgi. Está compuesto por cinco proteínas organizadas en dos subcomplejos: el subcomplejo carga-selectivo, formado por el heterotrímero Vps26-Vps35-Vps29, y el componente estructural, formado por un dímero de sorting nexins (SNXs). Investigaciones en diversos organismos indican que el retrómero media el transporte de diferentes proteínas implicadas en importantes procesos fisiológicos. Se ha relacionado al retrómero en el transporte de la proteína precursora del péptido ß-amiloide (APP) y de la ß-secretasa, o Beta-Site APP-Cleaving Enzyme (BACE), enzima que escinde APP. La acción de BACE sobre APP conduce a la producción del péptido ß-amiloide (Aß), cuya acumulación y deposición en cerebro forma las placas seniles, componente patogénico principal de la enfermedad de Alzheimer. Los mecanismos de clasificación de proteínas determinan el itinerario de APP y las enzimas que pueden procesarla, lo que influye en su posible co-distribución, y por tanto, en la vía de procesamiento que sigue APP. En el presente trabajo analizamos el papel del complejo retrómero en el tráfico polarizado de APP y BACE. Hemos utilizado como sistema modelo las células polarizadas Madin¿Darby canine kidney (MDCK) debido a que emplean mecanismos similares a los utilizados por las neuronas para el direccionamiento polarizado de proteínas. Nuestros resultados muestran que APP y BACE interaccionan con Vps35, la subunidad del retrómero que interacciona directamente con la carga. Hemos observado que los tres últimos residuos de la cola citoplasmática de BACE son necesarios para su interacción con el retrómero y que éste regula el tráfico retrógrado de BACE desde los endosomas, limitando su transporte a la membrana plasmática después de su internalización. Este control limita el acceso de BACE a APP y la consecuente generación del péptido Aß neurotóxico.