Mecanismos celulares y moleculares implicados en la hepatotoxicidad inducida por efavirenz

Resumen

Los inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos (ITINAN) son una familia farmacológica ampliamente utilizada en la terapia antirretroviral para controlar la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). La administración de estos compuestos se ha asociado a la aparición de varios efectos adversos entre los que destaca la hepatotoxicidad, sin embargo, los mecanismos responsables no han sido todavía caracterizados. Utilizando un modelo in vitro hemos evaluado los efectos de concentraciones clínicamente relevantes de estos fármacos en la función mitocondrial y el metabolismo energético de células hepáticas. El principal fármaco de esta familia, Efavirenz (EFV), produjo una rápida alteración de la función mitocondrial, reduciendo la respiración, los niveles intracelulares de ATP y el potencial de membrana, y aumentando la masa mitocondrial relativa y la producción de especies reactivas de oxígeno (ERO). Los estudios realizados en mitocondrias aisladas indican que el mecanismo responsable de estos efectos es la inhibición del Complejo I de la cadena respiratoria mitocondrial. El estrés bioenergético generado resultó en la activación de la quinasa activada por AMP (AMPK), una de las principales enzimas encargadas de restablecer el equilibrio a nivel celular, y en un aumento de la acumulación intracelular de lípidos neutros, en forma de gotas lipídicas. La incubación con un inhibidor de esta enzima o la retirada de los ácidos grasos del medio de cultivo previno la formación de estos acúmulos, confirmando la implicación de la AMPK y de la captación de ácidos grasos del medio extracelular en estos procesos. EFV también indujo la expresión de PPARgamma y LXRalfa, dos receptores nucleares implicados en esteatosis hepática. Además, EFV indujo una acción dual sobre la regulación de la respuesta inflamatoria, promoviendo la activación del factor nuclear kappaB (NF-kappaB) y la expresión de PAI-1, y reduciendo sin embargo la secreción de quimioquinas proinflamatorias. Los análisis realizados con el otro ITINAN, nevirapina, no revelaron cambios significativos en ninguno de los parámetros evaluados (respiración, producción de ERO, niveles intracelulares de ATP, activación de AMPK y acumulación de lípidos neutros) en este modelo, sugiriendo que los mecanismos de hepatotoxicidad inducida por EFV y NVP son específicos para cada fármaco y no relacionados con la clase farmacológica a la que pertenecen. La administración de combinaciones farmacológicas comúnmente utilizadas en clínica no resultó en una potenciación de los efectos del EFV. En conclusión, el presente trabajo describe un mecanismo de afectación mitocondrial inducido por EFV, cuyos efectos se manifiestan en alteraciones del metabolismo lipídico y en una compleja regulación de la respuesta inflamatoria en la célula hepática.