Aproximaciones metabolómicas para el estudio de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. Búsqueda de marcadores para su diagnóstico

Resumen

La esteatosis o hígado graso es la acumulación de lípidos, principalmente triglicéridos, en los hepatocitos en una proporción superior al 5% del peso del órgano. La esteatosis simple se considera una condición benigna que aparentemente no afecta a la función hepática, sin embargo se acepta como un paso previo al desarrollo de patologías más severas como esteatohepatitis no alcohólica (EHNA, caracterizada por inflamación, infiltración y daño celular), fibrosis y cirrosis (conocidas en conjunto como “enfermedad del hígado graso no alcohólico” o EHGNA). La EHGNA, considerada como la enfermedad hepática más común en los países occidentales (25% de prevalencia), es un fenómeno complejo tanto en la diversidad de mecanismos implicados en su etiología como en su evolución clínico-patológica. Por todo ello, existe un creciente interés en profundizar en los eventos que conducen a su evolución hacia patologías más severas (EHNA, fibrosis, cirrosis), así como su diagnóstico precoz. La metabolómica ha surgido como una estrategia prometedora para realizar investigaciones en diversas áreas relacionadas con la salud humana (farmacología, toxicología, oncología…). Esta disciplina completa la información aportada por otras “-ómicas” (genómica, proteómica) mediante la medida cuantitativa de los metabolitos endógenos presentes en muestras biológicas de distinto origen (orina, plasma, células, tejidos). Los metabolitos son productos finales de la función de genes y proteínas, por lo que los perfiles metabolómicos son como "huellas dactilares" que reflejan el estado fisiológico en el que se encuentra un sistema biológico (célula, tejido, organismo). Hasta el momento los estudios metabolómicos aplicados al estudio de la esteatosis hepática se han centrado en la búsqueda de biomarcadores de diagnóstico prestando una menor atención a los cambios metabolómicos relacionados con el desarrollo y progresión de la enfermedad. Por ello, en la presente tesis se propuso la aplicación de esta herramienta para dilucidar las alteraciones metabólicas, bioquímicas y de la homeostasis celular que son claves en el desarrollo de la esteatosis y su potencial progresión a patologías más severas. Para ello, se emplearon modelos in vitro de células hepáticas expuestas a fármacos esteatogénicos, modelos animales in vivo y muestras de origen humano. La aplicación de estrategias metabolómicas permitió identificar perfiles metabolómicos que representan la “huella dactilar” de la EHGNA inducida por diferentes mecanismos y proponer nuevos biomarcadores de diagnosis y prognosis. Se encontró que la huella metabolómica característica de la enfermedad estaba compuesta fundamentalmente por aminoácidos, marcadores de EO y marcadores de origen lipídico, entre los que encontramos ácidos biliares y fosfolípidos entre otros. Además se apuntó al AcOft como un candidato a biomarcador sérico de la EHGNA. En definitiva, hemos ahondado en los cambios metabolómicos asociados a la EHGNA con el objetivo de desarrollar estrategias para su diagnóstico y seguimiento basadas en los perfiles metabolómicos que puedan ser aplicadas en la rutina clínica.