Diseño, síntesis y evaluación de compuestos con potencial actividad antimalárica. Preparación y aplicabilidad de imidazolinas en nuevos organocatalizadores bifuncionales

Resumen

La tesis que a continuación se expone es una tesis multidisciplinar dado que abarca distintos ámbitos de la química orgánica. El primer capítulo se centra principalmente en el ámbito de la química médica, donde se discute el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de cuatro familias de compuestos con potencial actividad antimalárica. Para el desarrollo de este trabajo se establece un convenio de colaboración con la empresa farmacéutica GSK, la cual lleva a cabo la evaluación biológica de todos los compuestos sintetizados. GSK ha publicado en una base de datos de acceso público los resultados obtenidos en screenings de compuestos que inhiben el crecimiento de P. falciparum. El desarrollo hit to lead de estos compuestos comienza con una exhaustiva búsqueda en dicha base de datos, eligiendo una serie de compuestos hits en base a sus propiedades farmacológicas y a su facilidad de síntesis. Una vez seleccionados los hits se procede al diseño de rutas sintéticas que permitan la obtención de las diferentes familias de compuestos de manera rápida y sencilla. En base a los resultados de actividad biológica se realiza un estudio SAR procediéndose, en caso necesario, a una reevaluación y rediseño de los compuestos obtenidos. El segundo capítulo está basado en el campo de la organocatálisis. En él se discute la incorporación de imidazolinas quirales para el desarrollo y síntesis de nuevos organocatalizadores bifuncionales de tipo tiourea y escuaramida. Una vez obtenidos los diferentes estereoisómeros de cada organocatalizador se estudia la eficacia y aplicabilidad de estos sistemas en catálisis asimétrica. Concretamente, se aborda un estudio de su potencial utilidad en la reacción enantioselectiva de Morita-Baylis-Hillman y en la reacción de Strecker. Por último y en forma de anexo se presenta el trabajo realizado durante la estancia doctoral en el grupo del Dr. Steven V. Ley de la universidad de Cambridge (Reino Unido). Durante este periodo en el Innovative Technology Centre (ITC), se ha desarrollado un trabajo basado en Flow Chemistry para la preparación de ciclopropanos funcionalizados a partir de diazo compuestos. The thesis that is exposed below is a multidisciplinary thesis that covers different areas of organic chemistry. The first chapter is focused mainly on the field of medical chemistry, which discusses the design, synthesis and biological evaluation of four families of compounds with potential antimalarial activity. For the development of this work, a collaboration agreement is established with the pharmaceutical company GSK, which carries out the biological evaluation of all the synthesized compounds. GSK has published in a public access database the results obtained in screenings of compounds that inhibit the growth of P. falciparum. The development hit to lead of these compounds begins with an exhaustive search in this database, choosing a series of hits compounds based on its pharmacological properties and its simplicity of synthesis. Once the hits are selected, we proceed to the design of synthetic routes that allow obtaining different families of compounds quickly and easily. Based on the results of biological activity, a SAR study is carried out and, if necessary, a re-evaluation and redesign of the compounds obtained. The second chapter is based on the field of organocatalysis. It discusses the incorporation of chiral imidazolines for the development and synthesis of new bifunctional thiourea/squaramide type organocatalysts. The utility of these systems is tested in asymmetric catalysis. For this purpose, all the diastereoisomers obtained are evaluated in order to determine the influence of stereochemistry in the different organocatalyst on enantioselective reactions, specifically in the Morita-Baylis-Hillman and in the Strecker reaction. Finally, in an annex, the work carried out during the doctoral stay in Dr. Steven V. Ley group of the University of Cambridge (United Kingdom) is discussed. During this period at the Innovative Technology Center (ITC), a work based on Flow Chemistry was developed for the preparation of functionalized cyclopropanes from diazo compounds.