Diastereo- and enantioselective conjugate addition reactions with α, β-unsaturated imines

Resumen

Las iminas α,β-insaturadas (1-azabutenos) han sido frecuentemente utilizadas como moléculas de partida para la síntesis de diferentes compuestos nitrogenados. La adición conjugada de nucleófilos carbonados a este tipo de compuestos es una manera eficiente de formar nuevos enlaces C-C dando lugar a la síntesis de enaminas con formación concomitante de un nuevo centro estereogénico. No obstante, al contrario de lo que sucede con los compuestos carbonílicos insaturados y los nitroalquenos, la adición conjugada enantioselectiva de nucleófilos carbonados a iminas α,β-insaturadas ha sido mucho menos estudiada y en particular, no existían ejemplos de adición asimétrica de compuestos 1,3-dicarbonílicos antes de del inicio de esta investigación. El desarrollo de reacciones de adición conjugada enantioselectivas a iminas α,β-insaturadas plantea diferentes retos: a. Menor reactividad del sustrato debido a la baja electronegatividad del átomo de N. b. Control de la regioselectividad: los 1-azabutenos a menudo prefieren dar lugar a productos de adición 1,2 o productos de doble adición. c. Control de la diastereoselectividad: la geometría del doble enlace de las enaminas formadas puede ser tanto E como Z. d. Control de la enantioselectividad: el nuevo centro estereogénico debe ser sintetizado preferentemente en una única configuración. Teniendo en cuenta estos desafíos, esta tesis se centra en el desarrollo de nuevas adiciones conjugadas diastereo- y enantioselectivas de nucleófilos carbonados a iminas α,β-insaturadas mediante catálisis metálica. Las siguientes reacciones han sido estudiadas: 1. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a N-tosil iminas α,β-insaturadas catalizada por complejos de La(III). 2. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a β-trifluorometil N-tosil iminas α,β-insaturadas catalizada por complejos de Cu(II) y complejos de Mg(II). 3. Reacción de Mukaiyama-Michael diastereoselectiva de silil acetales de cetena y N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. 4. Adición conjugada asimétrica de ésteres malónicos a N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados catalizada por complejos de La(III). 5. Adición conjugada asimétrica diastereodivergente de 2-cloromalonatos a iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados catalizada por complejos de La(III) o complejos de Ca(II). 6. Cicloadición [3+2] asimétrica entre ésteres 2-isocianatomalónicos e iminas α,β-insaturadas mediante un proceso tándem adición de Michael/adición intramolecular a isocianato. Conclusiones 1. Se han llevado a cabo diferentes reacciones de adición conjugada enantioselectiva de ésteres malónicos a iminas α,-insaturadas utilizando diferentes complejos metálicos quirales como catalizadores. En estas reacciones el uso de tamiz molecular como aditivo es crucial para obtener los productos deseados con altos rendimientos y estereoselectividades. 2. La adición conjugada enantioselectiva de malonato de dimetilo a N-tosil iminas α,-insaturadas derivadas de chalconas se llevó a cabo en presencia de cantidades catalíticas del complejo pyBOX1-La(OTf)3, obteniendo las correspondientes enaminas quirales con excelentes rendimientos, buenas relaciones diastereoisoméricas y excesos enantioméricos de hasta 93%. La reacción se puede llevar a cabo con iminas que poseen sustituyentes aromáticos o heteroaromáticos unidos tanto al carbono  como al carbono azometínico. La reacción también tolera sustituyentes alifáticos dando lugar a los correspondientes aductos 1,4 con un ligero descenso en el exceso enantiomérico. Esta reacción representa el primer ejemplo descrito en la literatura de adición conjugada enantioselectiva de compuestos 1,3-dicarbonílicos a iminas α,-insaturadas. La estereoquímica (S,E) de los productos resultantes se estableció por experimentos de tipo NOESY y correlación química con un compuestos de estereoquímica conocida. 3. También se ha estudiado una reacción similar consistente en la adición conjugada de malonato de dimetilo a -trifluorometil N-tosil iminas α,-insaturadas. En este caso, la reacción funciona mejor en presencia de BOX7-Cu(OTf)2 o BOX7-Mg(OTf)2 que de pyBOX1-La(OTf)3. En presencia del complejo de cobre se obtuvieron mejores enantioselectividades mientras que en presencia del complejo de magnesio los productos fueron obtenidos con mejor diastereoselectividad. En ambos casos, se obtuvieron las (S,E)-enaminas tifluorometiladas, tal y como se puedo determinar mediante análisis de rayos X. 4. Hemos desarrollado la reacción de Mukaiyama-Michael diastereodivergente entre silil acetales de cetena y N-tosyl cetiminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. Aunque la reacción no se pudo realizar de manera enantioselectiva, los E- o Z-dehidroamino ésteres se obtuvieron de manera estereocontrolada, partiendo de los mismos sustratos. La reacción en ausencia de catalizador favoreció la obtención del diastereoisómero Z mientras que la presencia de una cantidad catalítica de triflato de cobre favoreció el diastereoisómero E. La estereoquímica de los productos resultante se determinó mediante experimentos tipo NOESY. También pudimos establecer una correlación entre los desplazamientos químicos de RMN de 1H y la estereoquímica del doble enlace en estos compuestos. 5. El complejo pyBOX1-La(OTf)3 catalizó la adición conjugada enantioselectiva de dialquil malonatos a N-tosyl cetiminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados dando lugar a los correspondientes α,β-dehidroamino ésteres con excelentes rendimientos y relaciones diastereoisoméricas, y excesos enantioméricos elevados. La reacción también se pudo llevar a cabo utilizando 2-metilmalonato de dimetilo. En todos los casos, la reacción proporcionó los productos con la configuración Z en el doble enlace de la enamina como se pudo determinar mediante experimentos tipo NOESY y rayos X. 6. Una prolongación de la reacción anterior consistió en la adición conjugada enantioselectiva de 2-cloromalonato de dietilo a N-tosil iminas derivadas de α-cetoésteres β,γ-insaturados. Al igual que con malonato de dietilo, la adición conjugada de 2-cloromalonato de dietilo catalizada por complejos de pyBOX-La(OTf)3 dio lugar a los correspondientes dehidroamino ésteres con la configuración Z en el doble enlace, obteniéndose excelentes rendimientos y relaciones diastereoisoméricas y buenos excesos enantioméricos para un conjunto de iminas. Por otro lado, la reacción catalizada por el complejo pyBOX1-Ca(OTf)2 dio lugar a los dehidroamino ésteres con la configuración E en el doble enlace, con excelentes rendimientos, altas relaciones diastereoisoméricas y excelente enantioselectividad. De esta forma fue posible obtener los E o Z dehidroamino ésteres quirales partiendo de los mismos reactivos simplemente cambiando el catalizador. Los cloro-derivados obtenidos se pudieron someter a hidrogenolisis en presencia del complejo de Rh-dppp sin isomerización en el doble enlace o erosión de la pureza óptica. Esta reacción permitió la obtención de los compuestos (E)-19, lo cuales no pudieron ser obtenidos directamente a partir de malonato de dietilo. 7. Se ha desarrollado una cicloadición formal [3+2] catalítica enantioselectiva entre 2-isocianatomalonato de diisopropilo y N-(o-metoxifenil)iminas α,-insaturadas para dar -lactamas quirales altamente sustituidas. La reacción fue catalizada por el complejo BOX10-Mg(OTf)2, y las pirrolidinonas con un doble enlace exocíclico resultantes se obtuvieron con excelentes rendimientos, total diastereoselectividad y excelentes excesos enantioméricos. El uso del grupo N-(o-metoxifenilo) fue esencial para el éxito de la reacción, ya que ni las correspondientes enonas ni las N-tosil iminas insaturadas reaccionaron en presencia de este catalizador. Además, la reacción no requiere el uso de iminas diastereoisoméricamente puras como sustratos de partida. Igualmente, el uso del éster diisopropílico fue crucial para la obtención de elevada enantioselectividad. La reacción posiblemente transcurre mediante un proceso tándem que implica una adición de Michael seguida de un proceso de adición intramolecular a isocianato. La configuración del centro quiral así como la geometría del doble enlace en las lactamas resultantes se determinó mediante difracción de rayos X. 8. La potencial aplicabilidad de los productos obtenidos en las reacciones anteriores ha sido demostrada mediante varias transformaciones sintéticas obteniendo diferentes compuestos nitrogenados como δ-amino esteres, piperidonas, pirrolidonas o ciclopropanos.