Diseño, síntesis y evaluación biológica de compuestos con potencial actividad antimalárica y antitumoral

Resumen

La presente Tesis Doctoral se enmarca principalmente en el campo de la química médica. Durante el desarrollo de este proyecto se han diseñado y preparado compuestos de diversa naturaleza, tanto de origen sintético como derivados de productos naturales, con el objetivo de analizar su acción farmacológica frente a importantes patologías que afectan a la sociedad actual. Se han establecido varias líneas de investigación que han permitido el desarrollo de nuevos agentes con potencial actividad antimalárica y antitumoral. El primer capítulo se centra en el diseño, la síntesis y la evaluación biológica de dos familias de compuestos con potencial actividad antimalárica. Para el desarrollo de este proyecto se establece una colaboración con la empresa farmacéutica Glaxo Smith Kline (GSK), la cual se encarga de llevar a cabo el análisis biológico de los compuestos preparados. En base a un cribado de alto rendimiento High Throught Screening (HTS) realizado por GSK, se seleccionan varios compuestos hit que permiten el desarrollo hit to lead de estos derivados. Una vez preparado el hit y los análogos del mismo, se procede a realizar su evaluación biológica tratando de establecer relaciones concretas de estructura-actividad (SAR), que permitan optimizar sus propiedades farmacológicas. El núcleo principal de las estructuras de las dos familias estudiadas consiste en el esqueleto de una molécula de indol y otra de tiazol respectivamente. En el segundo capítulo se discute el diseño y el desarrollo sintético de varias familias de compuestos, cuya estructura general se deriva de dos productos naturales ampliamente estudiados: colquicina y combretastatina A-4. Todos los sustratos preparados se someten a evaluación biológica en la universidad Jaume I de Castellón, con el objetivo de determinar su acción antitumoral actuando como potentes agentes antimitóticos, antiangiogénicos e inhibidores de la acción de la enzima telomerasa. En base a los resultados de actividad, se realiza un estudio SAR para determinar los grupos enlazantes implicados en la interacción y optimizar sus propiedades farmacológicas. Para el desarrollo de este proyecto se estudian dos familias de compuestos derivadas de colquicina: una familia de ureas arílicas y otra de carbamatos con diferente tipo de funcionalización. Para la serie de derivados de combretastatina A-4, se preparan estructuras tricíclicas capaces de evitar la isomerización (Z/E) de doble enlace oléfinico. Por último, en el tercer capítulo se estudia el desarrollo de una nueva familia de derivados con estructura de benzoilurea, cuyo compuesto patrón es capaz de mimetizar la secuencia peptídica Ala-Ala-Glu, para los residuos i, i+3 o i+4, i+7 de una cadena de -helice. Para el desarrollo de este proyecto se establece una colaboración con la empresa Fibrostatin S.L., con el objetivo de determinar las propiedades antitumorales de esta serie de análogos que podrían ser considerados como potenciales fármacos de segunda generación frente a esta patología. Para ello se llevan a cabo estudios de citotoxicidad así como de sinergia con doxorrubicina, un fármaco ampliamente utilizado para el tratamiento de diversos tipos de tumores.