Papel de los receptores tlr4 en los mecanismos moleculares neuroinflamatorios y patológicos de la exposición al alcohol durante la adolescencia

Resumen

El consumo de alcohol en España ha registrado en las últimas décadas un importante crecimiento entre la población juvenil y adolescente, convirtiéndose en la droga más consumida por esta población y causando importantes problemas sociales, sanitarios y de salud pública, siendo las mujeres especialmente vulnerables a estos efectos. Durante la adolescencia, el cerebro sufre una maduración y remodelamiento funcional, lo que incluye un incremento de la conectividad neuronal, así como la modificación de la plasticidad sináptica en diferentes áreas cerebrales como la corteza prefrontal (CPF). Aunque los daños del alcohol en el cerebro adolescente han sido ampliamente estudiados, los mecanismos moleculares por los que ocurren se desconocen. En este trabajo se explora la hipótesis de que el alcohol es capaz de activar los receptores del sistema inmune innato TLR4 desencadenando una respuesta neuroinflamatoria que puede conllevar a alteraciones sinápticas, mielínicas, epigenéticas y conductuales a corto y largo plazo. Para ello, ratones hembra adolescentes WT y deficientes en TLR4 (TLR4-KO) fueron tratados o no mediante exposición intermitente al alcohol durante la adolescencia (EIAA). Se observó que la CPF de los ratones WT tras EIAA presentaron un mayor nivel de mediadores pro-inflamatorios, así como alteraciones moleculares y estructurales en la mielina y en las sinapsis. Además, también se encontraron modificaciones epigenéticas en los promotores de genes asociados a la neuroplasticidad (bdnf, fosb). La mayoría de estos cambios se mantuvieron hasta la edad adulta (3 semanas tras la EIAA) y se asociaron a alteraciones conductuales como déficits de memoria, aumento de la ansiedad y una preferencia por el consumo de alcohol. También se comparó el perfil de citoquinas y quimioquinas en el suero de chicos y chicas adolescentes tras una intoxicación aguda etílica, encontrando que las chicas presentaron mayores niveles de mediadores inflamatorios tras la intoxicación aguda, efectos que se reprodujeron utilizando el modelo murino de EIAA en ratones macho y hembra. Notablemente, los ratones TLR4-KO estaban protegidos frente al daño neuroinflamatorio y conductual causado por la EIAA, sugiriendo que el receptor TLR4 es clave en los efectos neurotóxicos causados por el alcohol en el cerebro adolescente.