Estudio conductual, electrofisiológico e inmunohistoquímico del modelo de fibromialgia inducido por reserpina en rata

Resumen

El síndrome de fibromialgia (FMS) es una patología de etiología desconocida caracterizada por dolor musculoesquelético generalizado acompañado de otros síntomas entre los que destacan las alteraciones del sueño y los trastornos depresivos, que afecta gravemente a la calidad de vida de los pacientes. Tiene una prevalencia relativamente importante en nuestra sociedad lo que determina que tenga un elevado impacto socio-económico. El desconocimiento de la causa que la genera y los recientes cambios en los criterios diagnósticos contribuyen a que, a pesar de los avances, actualmente el tratamiento del FMS no consiga alcanzar un grado de eficacia suficientemente satisfactorio. Es necesario el establecimiento de un modelo animal que sea capaz de reproducir no sólo la sintomatología de dolor, sino también los principales síntomas comórbidos, para poder profundizar en los mecanismos subyacentes a esta patología y poder avanzar en la investigación de terapias más efectivas. El objetivo del presente trabajo es aportar evidencias sobre la validez del modelo de FMS inducido por reserpina en rata propuesto por Nagakura et al. en 2009. Para ello, hemos analizado en este modelo la presencia de alteraciones en el procesamiento del dolor mediante pruebas conductuales de alodinia e hiperalgesia (mediante el Electrovonfrey test y el Randall y Selitto test, respectivamente), la presencia de sintomatología depresiva (mediante Forced Swimming test y Novelty-Suppressed Feeding test), y la presencia de alteraciones en la arquitectura del sueño que puedan justificar un sueño no reparador en las ratas (mediante estudios electrofisiológicos con implantación de electrodos crónicos). Asimismo, hemos analizado las modificaciones de los patrones de activación de los principales centros monoaminérgicos mediante técnicas de inmunodetección de c-fos. Los resultados obtenidos muestran que las ratas sometidas a la administración subcutánea de 1 mg/kg de reserpina durante tres días consecutivos siguiendo el procedimiento de Nagakura et al. (2009) muestran, tras la implantación del modelo, hiperalgesia y alodinia, sintomatología depresiva y alteraciones del sueño. También se muestra un aumento de la actividad en el locus coeruleus (LC), el núcleo del rafe dorsal (RD) y el área tegmental ventral (VTA) tras la administración aguda de 1 mg/kg de reserpina. En cambio, la administración de 1 mg/kg de reserpina durante tres días consecutivos produce un aumento de la actividad en el LC, pero una drástica disminución de la actividad en DR y VTA. Estos resultados inmunohistoquímicos evidencian el efecto de la reserpina sobre el sistema monoaminérgico, pero se requieren más pruebas para extraer de ellos resultados concluyentes. Tras el análisis de los resultados obtenidos, consideramos válido el modelo de FMS inducido por reserpina en rata propuesto por Nagakura et al. en 2009 para el estudio de este síndrome por reproducir tres de los síntomas más relevantes del FMS (dolor, síntomas depresivos y alteraciones del sueño), y por evidenciar alteraciones de los sistemas monoaminérgicos ampliamente relacionados con la regulación de estos síntomas en los pacientes con FMS. Fibromyalgia syndrome (FMS) is a disease of unknown etiology characterized by widespread musculoskeletal pain accompanied by other symptoms such as sleep disturbances and depressive disorders, which seriously affects the quality of life of patients. It has a relative high prevalence in our society, which determines a high socio-economic impact. Despite progress, the lack of knowledge of the manner of causation of FMS as well as recent changes in diagnostic criteria contribute to a not sufficiently satisfactory and ineffective treatment of FMS. The establishment of an animal model capable to reproduce both the symptoms of pain and major comorbid symptoms is needed in order to deepen into the mechanisms underlying this disease as well as to advance research for more effective therapies. The aim of this study is to provide evidence on the validity of the FMS induced by reserpine animal model proposed by Nagakura et al. in 2009. For this purpose, we analyzed the presence of abnormal pain processing through behavioral tests for allodynia and hyperalgesia (by Electrovonfrey test and the Randall and Selitto test, respectively), the presence of depressive symptoms (using Forced Swimming test and Novelty-Suppressed Feeding test), and the presence of sleep disturbances that can justify unrefreshed sleep in rats (by implantation of chronic electrodes in electrophysiological studies). We have also analyzed the changes in activation patterns of the major monoaminergic centers by performing c-fos immunohistochemical techniques. The results show that rats subjected to subcutaneous administration of 1 mg / kg reserpine for three consecutive days following the procedure used by Nagakura et al. (2009) present hyperalgesia and allodynia, depressive symptoms and sleep disturbances. In addition, an increased activity in the locus coeruleus (LC), the dorsal raphe nucleus (DR) and the ventral tegmental area (VTA) following acute administration of 1 mg / kg reserpine is also shown. However, administration of 1 mg / kg reserpine for three consecutive days results in an increased activity in the LC, but a drastic decline in activity of DR and VTA. Immunohistochemical results show the effect of reserpine on the monoaminergic system, but more evidence is required to draw conclusions from them. After analyzing the results, FMS induced by reserpine rat model proposed by Nagakura et al. in 2009 is considered valid for the study of this syndrome because it plays three of the most prominent symptoms of FMS (pain, depressive symptoms and sleep disturbances). Additionally, it shows changes in the monoamine systems broadly related to the regulation of these symptoms in patients with FMS.