Estudio comparativo del efecto de diferentes fármacos antirretrovirales sobre la interacción leucocito-endotelio

Resumen

La “Terapia Antirretroviral Combinada”, se basa en la administración de al menos 3 fármacos: 2 ITIAN en combinación con 1 antagonista CCR5, 1 ITINAN, 1 InInt o 1 IP. Con su empleo han aparecido efectos adversos, teniendo las enfermedades cardiovasculares una incidencia del 15,7 % en estos pacientes, sin embargo, se desconoce el papel que tiene cada fármaco ya se administran en combinación. El objetivo del presente estudio fue realizar un estudio sistemático de los efectos proinflamatorios de concentraciones clínicamente relevantes de MVC (antagonista CCR5), EFV, NVP y RPV (ITINAN), RAL (InInt), LPV, ATV y DRV (IP) sobre el primer paso en el desarrollo de enfermedades cardiovasculares con componente inflamatorio utilizando modelos in vivo e in vitro. Asímismo, intentamos determinar el mecanismo responsable de este proceso. EFV, NVP y RPV, pero no de MVC, RAL, LPV, ATV y DRV, inducen interacciones leucocito-endotelio in vivo. En particular, EFV, NVP y RPV inducen rodamiento y adhesión de leucocitos sobre vénulas mesentéricas de rata, mientras que el parámetro de migración leucocitaria únicamente es producido por EFV y NVP, no por RPV. De nuevo EFV, NVP y RPV inducen interacciones leucocito (PMN y PBMC)-endotelio. El resto de fármacos analizados (MVC, RAL, LPV, ATV y DRV) no inducen estas interacciones in vitro. EFV aumenta la expresión de Mac-1 (CD11b/CD18) y gp150,95 (CD11c/CD18) en neutrófilos y monocitos humanos, NVP no aumenta la expresión de ninguna de las moléculas analizadas y RPV aumenta la expresión de Mac-1 y gp150,95 en neutrófilos y únicamente CD11b en monocitos humanos. Ninguna de las moléculas de adhesión analizadas en linfocitos ni en células endoteliales ve modificada su expresión con EFV, NVP y RPV. El resto de fármacos analizados (MVC, RAL, LPV, ATV y DRV) no aumentan la expresión de las moléculas de adhesión leucocitarias y endoteliales in vitro. La acumulación leucocitaria inducida por EFV y RPV se debe a la interacción entre las moléculas de adhesión leucocitarias Mac-1 y gp150,95 con su ligando endotelial ICAM-1 ya que cuando se utilizan anticuerpos bloqueantes frente a estas moléculas se previenen los diferentes parámetros leucocitarios. También hemos analizado el papel de las combinaciones más utilizadas en la terapéutica actual. TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV, TDF/FTC/RPV, ABC/3TC/RPV, ABC/3TC/ATV y ABC/3TC/DRV inducen rodamiento y adhesión en vénulas mesentéricas de rata in vivo. Únicamente TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV y ABC/3TC/RPV inducen migración leucocitaria. Las combinaciones TDF/FTC/ATV y TDF/FTC/DRV no modifican la interacción leucocito-endotelio in vivo. In vitro, TDF/FTC/EFV, ABC/3TC/EFV, TDF/FTC/RPV, ABC/3TC/RPV, ABC/3TC/ATV y ABC/3TC/DRV inducen rodamiento y adhesión de leucocitos (PMN y PBMC) sobre células endoteliales humanas mientras que TDF/FTC/ATV y TDF/FTC/DRV no modifican estos parámetros. Como las enfermedades cardiovasculares son una causa importante de muerte entre los pacientes que toman la “Terapia Antirretroviral Combinada”, el pautar unos fármacos u otros es de gran relevancia. Los antagonistas CCR5, los InInt o los IP, o incluso el ITINAN RPV tienen mejor perfil proinflamatorio que los ITINAN EFV y NVP. La toxicidad vascular de estos fármacos debería tenerse en cuenta a la hora de establecer una pauta posológica a un paciente enfermo de SIDA.