Influence of a high-fat diet during adolescence on the reinforcing effects of cocaine and alcohol

Resumen

RESUMEN La adolescencia es un período de especial vulnerabilidad en el desarrollo del ser humano, en el que se dan grandes cambios a nivel estructural y funcional (Spear, 2000; Chambers et al., 2003). En esta etapa de gran vulnerabilidad, los jóvenes muestran trastornos de la alimentación, consumo de sustancias, búsqueda de sensaciones y conductas de riesgo (Bava and Tapert, 2010). Actualmente, el consumo excesivo de comida especialmente rica en azúcares y grasas, se ha convertido en un serio problema para nuestra sociedad, habiéndose producido un incremento en las tasas de obesidad a nivel mundial que afecta particularmente a la población adolescente. La alimentación está regulada tanto por mecanismos homeostáticos como hedónicos. Un malfuncionamiento de cualquiera de estos sistemas puede provocar una alteración en la alimentación y producir obesidad (Kenny et al., 2011). El sistema de refuerzo, constituido esencialmente por el sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, regula la motivación para buscar o consumir estímulos reforzantes como las drogas o la comida altamente palatable. Por lo tanto, el consumo de drogas o la alimentación por razones hedónicas activan las mismas vías del refuerzo. Inicialmente nuestro organismo se desarrolló en un contexto caracterizado por la escasez nutricional y conseguir alimentos era el principal objetivo a alcanzar en el día a día. Ya que nuestro cuerpo procesa los alimentos de forma rápida, mostramos una preferencia innata por las comidas con alto contenido calórico y energético. Este tipo de alimentos, al igual que la cocaína o el alcohol, producen liberación de dopamina en el sistema de recompensa cerebral. Hoy en día, en la sociedad de la abundancia y la variedad de alimentos, comemos no sólo por hambre, sino también por placer (Gold, 2011). Por lo tanto, comer por placer afecta a los mecanismos neurales relacionados con el refuerzo y promueve el mantenimiento de esta conducta (ver revisión Avena et al., 2008; Volkow et al., 2013). En resumen, tanto los reforzadores naturales como las drogas estimulan el circuito cerebral de recompensa, produciendo placer y euforia. El estado nutricional es un importante factor modulador en el desarrollo de la adicción, y algunos estudios han mostrado similitudes psicológicas y biológicas entre la ingesta de comida rápida y la adicción a las drogas, (Garber and Lustig, 2011; Avena et al., 2012). Por ejemplo, tanto la adicción a las drogas como la obesidad pueden ser definidas como trastornos en los que el valor de determinado refuerzo (droga o comida) está anormalmente incrementado en relación y a expensas de otros refuerzos. La adicción a drogas y los atracones de comida se caracterizan por una pérdida de control sobre la conducta consumatoria, la escalada, la dependencia y el ansia por consumir (craving), mostrando ambos trastornos una elevada comorbilidad (Swanson et al., 2011). Numerosos estudios han puesto de manifiesto que el consumo de drogas durante la adolescencia incrementa la probabilidad de desarrollar dependencia y problemas relacionados con estas sustancias en la edad adulta (Arteaga et al., 2010; Merline et al., 2004). Se ha propuesto igualmente una teoría de puerta de entrada también para la comida y el abuso de sustancias (Degenhardt y cols., 2008). Esta teoría postula que la ingesta compulsiva de comida puede facilitar el desarrollo de otros comportamientos desadaptativos, como es el consumo de drogas. Por el momento, los estudios preclínicos indican que el atracón de comida rica en azúcar provoca a una sensibilización conductual a la anfetamina (Avena y Hoebel, 2003) y aumenta la autoadministración de alcohol (Avena y cols., 2004). Se han realizado estudios utilizando comida rica en azúcar, sin embargo, los estudios con comida rica en grasa son escasos. Hasta la fecha todavía no se han evaluado las consecuencias de realizar atracones de grasa durante la adolescencia sobre el consumo de drogas como la cocaína y el alcohol. Tampoco conocemos los efectos de suspender el consumo de una dieta alta en grasas, sobre los efectos gratificantes de la cocaína o el alcohol. Así pues, el objetivo de la presente tesis doctoral ha sido evaluar cómo una dieta alta en grasa consumida durante la adolescencia, puede modificar los efectos reforzantes de la cocaína y el alcohol. Estudiamos dos tipos diferentes de consumo de la dieta alta en grasa, el acceso continuado a la dieta rica en grasa (los animales consumen la dieta durante todo el periodo de tiempo correspondiente, sin limitar su acceso) y el atracón, que es un acceso limitado e intermitente. Este último patrón se ha demostrado que induce un consumo de grasa en forma de atracones (Puhl y cols., 2011; Bocarsly y cols., 2011). En el protocolo de administración intermitente los ratones tienen acceso a la dieta rica en grasa solo durante 2 horas los lunes, miércoles y viernes con un acceso ilimitado a la dieta estándar. Como metodología principal para evaluar la respuesta a la cocaína y el alcohol utilizamos los paradigmas de Condicionamiento de la Preferencia de Lugar y el procedimiento de Autoadministración operante. El Condicionamiento de la Preferencia de lugar es el paradigma más utilizado para medir el efecto de las claves ambientadas asociadas con los efectos reforzantes de las drogas (Aguilar et al., 2013). Por otro lado, el modelo de autoadministración operante evalúa directamente la motivación del animal por conseguir la sustancia. Ambos modelos proporcionan una evaluación completa de los efectos reforzantes de las drogas, ya que nos permiten medir tanto las claves individuales como las externas. También hemos estudiado los efectos metabólicos que estos tipos de dieta grasa producían en los niveles plasmáticos de leptina, grelina y corticosterona. Igualmente, hemos estudiado mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, la expresión de genes pertenecientes a los sistemas dopaminérgico, cannabinoide y opioide, debido a su implicación tanto en el refuerzo inducido por las drogas como por la comida. En cuanto a los resultados obtenidos, en el primer estudio hemos observado que, aunque no hay cambios en ninguna de las conductas estudiadas mientras se mantiene el consumo de grasa, el cese de esta dieta produce un incremento en el nivel de ansiedad, aumenta la respuesta aguda a la cocaína y produce condicionamiento de la preferencia de lugar con dosis subumbrales de cocaína. Todo esto se acompaña por cambios a nivel de expresión del gen para el receptor opioide mu, el cannabinoide CB1 y GHSR. Por otro lado, observamos el poder de la dieta rica en grasa como refuerzo alternativo, ya que cuando la administramos tras condicionar a los animales con una dosis efectiva, éstos tardan menos en extinguir la preferencia y no presentan reinstauración con dosis con las que el grupo control sí reinstaura la preferencia de lugar. En el segundo estudio hemos evaluado el efecto de realizar atracones de una dieta rica en grasa y hemos observado que provocan un aumento en la sensibilidad a dosis subumbrales de cocaína en el condicionamiento de la preferencia de lugar y se autoadministran más cocaína que el grupo con dieta estándar. Por otro lado, observamos también cambios en la expresión de los genes responsables de los receptores opioide mu, cannabinoide CB1 y de la grelina GHSR. En el tercer estudio realizamos el mismo procedimiento que en el estudio anterior, pero con el fin de evaluar si este tipo de administración de dieta rica en grasa también incrementaba la sensibilidad al alcohol. De nuevo encontramos que los animales que realizan atracones son más sensibles a dosis subumbrales de alcohol y se autoadministran más que el grupo con dieta estándar. Además, presentan cambios a nivel de expresión de genes tras la autoadministración, diferentes a los obtenidos con la simple administración de la grasa en estudios anteriores. En el cuarto estudio evaluamos si estos efectos sobre la ingesta de alcohol tenían un efecto a largo plazo, incluso habiendo cesado el consumo de grasa. Observamos cómo los animales que realizaron atracones durante la adolescencia y llevaban 15 días sin acceso a la grasa seguían presentando un incremento en la autoadministración de alcohol, pero ya no eran más sensibles a los efectos reforzantes de una dosis subumbral de alcohol en el condicionamiento de la preferencia de lugar. En el quinto estudio evaluamos el papel que tiene un estrés crónico, como es el aislamiento, en la modulación que produce la dieta rica en grasa en atracón sobre los efectos reforzantes de la cocaína. Observamos resultados opuestos a los obtenidos con animales agrupados, ya que los animales aislados con una dieta estándar fueron más sensibles a dosis subumbrales de cocaína que los que realizaron atracones de dieta rica en grasa. Además, los grupos que desarrollaron la preferencia (aislados dieta estándar y agrupados dieta atracón grasa) también presentaron niveles incrementados de leptina. En el sexto y último estudio trazamos un perfil conductual con todos los grupos que hemos utilizado en la presente tesis doctoral, observando que los animales que realizan atracones de grasa presentan pocas alteraciones conductuales. Únicamente exhiben un incremento en la actividad locomotora y conductas agresivas en la interacción social con un oponente. Sí que observamos déficits a nivel de aprendizaje espacial con los animales que comen comida rica en grasa de forma continuada y además de un comportamiento agresivo. En ambos tipos de dieta, el cese del consumo produce un incremento en el nivel de ansiedad. Los resultados obtenidos nos indican el consumo de una dieta alta en grasa de forma continuada produce efectos muy diferentes a los producidos por el consumo intermitente en atracón. Mientras que el consumo en forma de atracón no produce grandes efectos metabólicos, incrementa la sensibilidad a los efectos reforzantes del alcohol y la cocaína. Sin embargo, el consumo de grasa de forma continuada produce grandes cambios metabólicos, como hiperleptinemia y aumento de peso, pero no afecta la respuesta a la cocaína. Sin embargo, tras el cese en el consumo continuado de una dieta alta en grasa, aparece un incremento en la respuesta a los efectos condicionados reforzantes de la cocaína, confirmando así que el sistema de refuerzo ha quedado sensibilizado tras el consumo de grasa. Ambos tipos de dieta alta en grasa produce cambios en la expresión génica de los receptores opioide mu, cannabinoide CB1 y del receptor de grelina GHSR, indicando que ambos patrones de consumo de grasa modifican de forma diferente la función del sistema de refuerzo cerebral, produciendo consecuencias a largo plazo, incluso cuando la comida rica en grasa ya no está disponible. Nuestro trabajo demuestra que los hábitos nutricionales no solo producen alteraciones metabólicas en nuestro organismo o modifican nuestro peso corporal. También modifican nuestro SNC y alteran la forma en que respondemos a las drogas de abuso. Una de las principales aportaciones de este trabajo es la demostración de que la dieta grasa consumida de forma continuada, que induce grandes cambios metabólicos y obesidad, así como alteraciones conductuales, no parece modular la respuesta a las drogas hasta que esta deja de consumirse, momento en el que observamos una respuesta incrementada. Sin embargo, los atracones de grasa, que no alteran metabólicamente al sujeto, ni modifican su peso corporal o su conducta, sí que incrementan la respuesta a drogas como la cocaína o el etanol, incluso cuando ya ha dejado de consumirse. Por lo tanto, esperamos que los artículos que componen la presente Tesis Doctoral ayuden a incrementar el conocimiento y la conciencia sobre la importancia de los hábitos nutricionales en el abordaje de un problema multifactorial como es la adicción a las drogas.