Innovative in vitro method and permeability estimation procedure to predict drug transport across the blood-brain barrier

Laburpena

La Barrera Hematoencefálica (BHE) es una entidad caracterizada por su naturaleza restrictiva al paso de sustancias. Debido a las uniones celulares y a la presencia de transportadores, la BHE constituye una entidad que limita el intercambio de sustancias entre la sangre y el cerebro. Por ello, representa una de las mayores limitaciones en el desarrollo de fármacos que afectan al SNC, siendo una de las áreas de desarrollo con menores porcentajes de éxito y mayor coste de desarrollo. Por tanto, esta Tesis incluye una amplia revisión de la fisiología y mecanismos de transporte que componen la BHE (capitulo 1), así como mecanismos de transporte presentes en la membrana y sistemas de liberación para el acceso de nuevas moléculas (capítulo 2). En el capítulo 3 se describen las metodologías in vitro para la predicción del acceso de fármacos a través de la BHE. Los métodos para la estimación de la permeabilidad a través sistemas in vitro de monocapas celulares son una herramienta fundamental para una determinación precisa y exacta del valor de permeabilidad. En el capítulo 4 se propone un nuevo método de estimación de la permeabilidad, comparándolo frente a los métodos ya establecidos. La validación de las líneas celulares es necesario para obtener un valor fiable y reproducible. Por ello, en el capítulo 5 se describe la validación de diferentes líneas celulares en nuestro laboratorio con el fin de poder ser utilizadas en los ensayos in vitro. Las metodologías in vitro para la predicción del acceso de nuevos fármacos al SNC constituyen una parte fundamental en el desarrollo preclínico de nuevas moléculas. En el capítulo 6 se describe una nueva metodología in vitro y se correlacionan los resultados con datos publicados en metodologías in vivo. Debido a los altos niveles de correlación, el nuevo modelo in vitro propuesto presenta una alta capacidad de cribado de moléculas y una alta capacidad predictiva del acceso de nuevas moléculas a través de la BHE.