JunB y la proliferación celularmecanismos de control y dianas transcripcionales

Abstract

El factor de transcripción AP-1, formado por los miembros de la familia Jun, Fos y ATF, es un mediador de la expresión génica en respuesta a un amplio abanico de estímulos extracelulares. AP-1 está involucrado en el control de la proliferación, la transformación celular y la apoptosis. El factor de transcripción JunB, miembro de la familia Jun, se comporta como supresor tumoral u oncogén dependiendo del contexto celular. Su sobreexpresión se asocia a la patogénesis de algunos linfomas, como el linfoma anaplásico de células grandes (LACG) o ciertos linfomas de Hodgkin, aunque el papel de JunB en el desarrollo tumoral está poco estudiado. Los niveles de JunB aumentan durante la fase S del ciclo celular pero decrecen dramáticamente en G2 dependiendo de la vía ubicuitina - proteasoma. En la presente tesis se ha identificado que la degradación de JunB en G2 depende de la fosforilación por la quinasa GSK3? y de la E3 ubicuitina ligasa SCFFBXW7. Hemos observado que la acumulación de JunB en mitosis a consecuencia de defectos en su mecanismo de degradación causa la represión transcripcional de la helicasa DDX11. Las células con niveles reprimidos de DDX11 muestran problemas de cohesión en las cromátidas hermanas y, por tanto, defectos en la segregación de cromosomas. Este fenotipo lo observamos en linfoma anaplásico de células grandes donde JunB está sobreexpresado. Hemos comprobado que en este linfoma el mecanismo de degradación de JunB en G2/M está inhibido debido a una activación constitutiva de la cascada de señalización ALK/PI3K/AKT que conduce a la inactivación de GSK3?. Estos estudios indican que la degradación de JunB en G2 es esencial para mantener la fidelidad genética durante la mitosis y que la pérdida de regulación de este mecanismo puede promover el desarrollo tumoral. Con el propósito de identificar nuevas dianas transcripcionales de JunB a través de las cuales pudiera estar contribuyendo al desarrollo tumoral se han llevado a cabo experimentos de inmunoprecipitación de cromatina seguida de secuenciación masiva (ChIP-seq) y un análisis transcriptómico en células tumorales en las que la expresión de JunB fue silenciada. La consecuencia fenotípica del silenciamiento de JunB es una parada del ciclo celular con una disminución del número de células en fase S. Entre las dianas transcripcionales identificadas destacan la helicasa de ADN ERCC2, el cofactor transcripcional CITED2 y la proteína de unión a actina GAS2L1, cuyas variaciones de expresión a consecuencia del silenciamiento de JunB explican la parada del ciclo celular observada. Como la progresión por el ciclo celular es esencial para la proliferación celular, la regulación de estos genes mediada por JunB representa un nuevo mecanismo por el que JunB contribuye a la tumorigénesis.