Efectos neuroconductuales del etanolPapel del acetaldehído y de los receptores opioides. Estudios en el área tegmental ventral de la rata.

Resumen

El objetivo perseguido en la presente Tesis Doctoral ha sido ahondar en el mecanismo a través de cual, el etanol, tras su administración aguda, es capaz de activar el sistema dopaminérgico mesolímbico. Se ha pretendido pues ayudar a la caracterización de sus efectos excitatorios agudos sobre las neuronas dopaminérgicas de la proyección mesolímbica (elementos celulares, que desempeñan, sin duda, un papel clave en el inicio y desarrollo del transtorno adictivo). La hipótesis básica que se ha pretendido comprobar con los diferentes experimentos realizados en el presente trabajo es que el etanol debe sus efectos excitatorios agudos no a él mismo sino a sus metabolitos (acetaldehído y/o sus derivados tetrahidroisoquinolínicos, THIQs) localmente formados en la propia área tegmental ventral (VTA). Hemos decidido comenzar nuestros experimentos determinando si existe, en el propio sistema mesocorticolímbico, la maquinaria metabólica necesaria para biotransformar el etanol, y por tanto, para que se generen in situ estos metabolitos. Hemos centrado nuestra atención (por las razones que se detallarán en los capítulos respectivos) en el citocromo P4502E1 (CYP2E1), sistema enzimático capaz de metabolizar el etanol en el cerebro (de hecho, es el segundo sistema enzimático en importancia, después de la catalasa, que participa a nivel cerebral en el metabolismo del etanol) y para el que no se había descrito, en el momento de diseñar las experiencias, su distribución detallada entre diferentes áreas del sistema mesocorticolímbico, ni su evidente susceptibilidad a la autoinducción en áreas clave este sistema. Tras verificar la presencia de CYP2E1 en los diferentes territorios implicados en la proyección dopaminérgica mesocorticolímbica y, en especial, en VTA (lo que indudablemente abre la posibilidad para la producción local de acetaldehido y/o THIQs), se planificaron y desarrollaron una serie de experimentos en los que analizó una de las consecuencias comportamentales más conspícuas y características de la activación de las neuronas dopaminérgicas mesolímbicas: la activación motora. A través del análisis del comportamiento motor de los animales se ha analizado: (i) si el etanol y/o su metabolito fundamental, el acetaldehído, son capaces de activar esta proyección y (ii) el papel que los receptores opioides desempeñan en esta activación. Además utilizando estrategias que limitan la producción del acetaldehído o secuestran al metabolito tras su formación se ha intentado deslindar "quién es quién" en los efectos excitatorios agudos del etanol sobre el sistema mesolímbico. Los experimentos se han completado con el inicio del estudio de las consecuencias de la administración repetida de etanol sobre el comportamiento motor de los animales. Es decir, se ha abordado el estudio del desarrollo de sensibilización o de tolerancia a los efectos activadores del etanol. Estos experimentos han arrojado, como veremos, algunas pistas sobre los efectos agudos del etanol sobre las neuronas dopaminérgicas del VTA, pero también han abierto nuevos interrogantes sobre el mecanismo de acción agudo del etanol en esta región del cerebro.