Papel de la familia notch en la angiogénesis ovarica y uterina en condiciones fisiológicas y patológicas

Resumen

La angiogénesis es el proceso por el cual se generan nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos pre-existente y es esencial para el desarrollo y supervivencia de los seres vivos. En el embrión se produce una angiogénesis muy importante con el fin de formar el sistema vascular del nuevo individuo en su totalidad. Sin embargo, y aunque en adultos en endotelio conserva su potencial angiogénico durante toda la vida del individuo, en condiciones fisiológicas generalmente permanece quiescente. Solo se activa en casos concretos como en procesos de curación de heridas y en órganos con angiogénesis cíclica, es decir, los órganos reproductores: el ovario y el endometrio. También se activa en condiciones patológicas como en procesos tumorales y retinopatía diabética. La angiogénesis es un proceso muy complejo, por lo que añadido a la gran importancia de que se produzca correctamente, dando lugar a vasos sanguíneos funcionales, la regulación debe ser minuciosa. Se sabe que el iniciador de la angiogénesis es el VEGF, actuando a través de su receptor VEGFR2. Sin embargo, el proceso es tan complejo que parece imposible pensar que un solo factor puede ser el responsable de regular todo el proceso angiogénico. En los últimos tiempos, a partir de estudios en retina postnatal, ha aparecido un nuevo factor que tiene un papel en la regulación angiogénica: el Notch, específicamente el ligando Dll4 actuando a través de su receptor Notch-1. De estos estudios ha surgido la hipótesis del fenotipo tip/stalk. Esta establece que en un vaso sanguíneo en formación existen 2 tipos de células endoteliales: las “tip” y las “stalk”. Las células “tip” son menos numerosas y lideran el frente de avance del vaso. Responden a VEGF y expresan cantidades elevadas de Dll4. Las células “stalk”, son las que siguen a las “tip” y proliferan formando el lumen del vaso, estas células expresan Notch-1. Las células “tip” activan la vía Notch en las células “stalk”, mediante la interacción de Dll4 con el receptor Notch-1 de las “stalk”. Por lo que la vía VEGF/VEGFR2 sería la que estimularía la angiogénesis mientras que la vía Dll4/Notch-1 actuaría inhibiendo la misma. De este modo se mantiene un balance y se evita la proliferación caótica de los vasos sanguíneos. En los tejidos reproductivos femeninos (ovario y endometrio), los cuales sufren un proceso angiogénico cíclico, el sistema VEGF/VEGFR2 se encarga de inducir e iniciar la angiogénesis fisiológica, la cuál es indispensable para su función. Sin embargo, paradójicamente, poco se sabe sobre el posible papel de la vía Notch en la angiogénesis reproductiva. El conocimiento de esta regulación es sumamente importante debido a que el mantenimiento de la funcionalidad de estos dos órganos, y por ende del éxito reproductivo, depende totalmente de una angiogénesis funcional. Deficiencias en esta angiogénesis pueden causar un gran número de patologías, entre ellas la preeclampsia. En la presente tesis doctoral quisimos definir el papel de la familia Notch en la angiogénesis reproductiva, específicamente en la formación de 2 órganos: el cuerpo lúteo y la decidua. Para ello hicimos uso de modelos de ratón específicos para cada caso. Rn primer lugar evaluamos la presencia del fenotipo tip/stalk en ambos órganos y a continuación inhibimos la vía Notch, neutralizando el ligando Dll4 y evaluamos el efecto en la angiogénesis y en su funcionalidad. En esta tesis doctoral hemos demostrado que la angiogénesis cíclica dependiente de VEGFR2 que ocurre en los órganos reproductivos femeninos, cuerpo lúteo y decidua está modulada por la vía Dll4/Notch-1 mediante la inducción del fenotipo tip/stalk. Hemos constatado que una deficiente regulación del fenotipo tip/stalk produce un importante aumento de la densidad vascular, aunque paradójicamente no funcional. Esto es muy importante ya que hasta la fecha no el exceso en la angiogénesis sino su defecto había sido propuesto como causa de alteraciones en la fertilidad o interrupciones de embarazo. Además creemos que este estudio era necesario para conocer mejor los fenómenos fisiológicos de la regulación de la angiogénesis y con ello poder predecir e interpretar las diversas patologías reproductivas existentes, que no son del todo entendidas.