Identificación de biomarcadores de fragilidad en estudio de Toledo de envejecimiento saludable

Laburpena

Debido al aumento de la esperanza de vida y a la disminución de la tasa de fecundidad producido en las últimas décadas, la proporción de personas mayores de 60 años está aumentando más rápidamente que cualquier otro grupo de edad. Este envejecimiento de la población ha suscitado un gran interés en el estudio del envejecimiento y en cómo hacer frente a los problemas relacionados con él. Tradicionalmente, la mayor parte de la investigación en este ámbito se ha centrado en la supervivencia y en las posibles intervenciones para prolongar la esperanza de vida. Sin embargo, la tendencia actual es a considerar más importante la prevención de la discapacidad (healthspan) que el simple aumento de la longevidad (lifespan). En este contexto, surge el concepto de fragilidad, un síndrome geriátrico caracterizado por una disminución de las reservas fisiológicas y la función de múltiples sistemas, lo cual conlleva una mayor vulnerabilidad y baja capacidad para hacer frente a las agresiones externas. Además, la condición de fragilidad aumenta el riesgo de discapacidad, institucionalización e incluso muerte. Los criterios de fragilidad más empleados son los definidos por Linda Fried: pérdida involuntaria de peso en el último año, sentimiento de agotamiento general referido por el propio paciente, lentitud de la marcha, bajo nivel de actividad física y disminución de la fuerza de agarre. Sin embargo, estos criterios se centran demasiado en el sistema músculo-esquelético y metabólico y podrían obviar la relación entre estos cambios fisiopatológicos y la presencia de deterioro cognitivo, otra fuente importante de discapacidad y fragilidad. Una de las características más importantes de la fragilidad, desde el punto de vista médico, es que se refiere a una condición dinámica, es decir, no todos los individuos son frágiles de la misma manera y, por otra parte, un individuo frágil puede llegar a no serlo, si dicha fragilidad es detectada y tratada de manera precoz. Por ello, en los últimos años, la búsqueda de biomarcadores que ayuden a su diagnóstico e incluso a su prevención ha cobrado especial importancia. Por todo ello, el objetivo de esta tesis doctoral fue determinar si la fragilidad está relacionada con la dependencia funcional y el deterioro cognitivo en el Estudio de Toledo de Envejecimiento Saludable (ETES), así como identificar biomarcadores de fragilidad relacionados con el estado cognitivo, el estrés oxidativo y la variación genética, lo cual podría ayudar en el enfoque multidisciplinar hacia la promoción de la salud del paciente frágil. Para ello, se seleccionaron 776 personas del ETES, un estudio longitudinal de base poblacional formado por 2488 individuos mayores de 65 años y residentes en Toledo (España). La muestra incluyó a 423 sujetos no frágiles (244 mujeres y 179 hombres), 288 prefrágiles (168 mujeres y 120 hombres) y 65 frágiles (44 mujeres y 21 hombres). Como variables clínicas se estudiaron: la dependencia funcional para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD) y para las actividades instrumentales de la vida diaria (AIVD), mediante el Índice de Katz e Indice de Lawton, respectivamente, y el deterioro cognitivo, mediante el Mini-Mental Examination de Folstein (MMSE). Como variables bioquímicas se determinaron: niveles plasmáticos de factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF), mediante ELISA, niveles plasmáticos de malondialdehído, mediante cromatografía líquida de alta eficacia, niveles de proteínas carboniladas, mediante Western Blot, y presencia de polimorfismos de nucleótido simple, genes y vías de señalización implicadas en la fragilidad, mediante la tecnología Axiom Genotyping de Affimetrix. En primer lugar, se estudió si la fragilidad se asociaba con dependencia funcional, tanto para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD), como las instrumentales (AIVD). Así, se pudo comprobar cómo los individuos frágiles eran más dependientes para ambas actividades que los prefrágiles y los no frágiles, y que los prefrágiles eran también más dependientes que los no frágiles. Además, se investigó si el género o la edad podrían estar mediando dichos resultados. En este sentido, sólo se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre hombres y mujeres en cuanto a la dependencia para las AIVD, de tal manera que los hombres presentaban más dificultades para dichas actividades que las mujeres. En ambos casos, no se encontró una correlación fuerte con la edad. En cuanto al deterioro cognitivo, se observó que los individuos frágiles presentaban un mayor deterioro cognitivo que los prefrágiles y los no frágiles, y que los prefrágiles también presentaban un mayor deterioro cognitivo que los no frágiles. También investigamos si el género o la edad podían tener alguna influencia en dichos resultados. Tal y como sucedió con el índice de Katz, no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre hombres y mujeres en la puntuación obtenida en el MMSE en ningún grupo, ni una fuerte correlación entre dicha puntuación y la edad. El siguiente paso fue estudiar si la fragilidad se relacionaba con un biomarcador asociado al deterioro cognitivo, llamado factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). De este modo, se pudo observar que los individuos frágiles mostraban menores niveles de BDNF en plasma que los no frágiles, lo cual se ha asociado con el deterioro cognitivo. Una vez más, se analizó la posible influencia del género y la edad en estos resultados, encontrando que ni el género ni la edad se relacionaban con los niveles de BDNF en plasma. Por otro lado, se estudió la posible relación entre fragilidad y biomarcadores de estrés oxidativo.En cuanto a los niveles de MDA, se encontró que las personas frágiles mostraban mayores niveles plasmáticos de MDA que las prefrágiles y las no frágiles. Sin embargo, no se observaron diferencias en dichos niveles entre hombres y mujeres en ningún grupo (no frágil, prefrail, frágil), ni una correlación con la edad de los individuos. Al estudiar los niveles de carbonilación de proteínas, pudimos observar que tanto los individuos frágiles como los prefrágiles presentaban mayores niveles de carbonilación proteica en plasma que los no frágiles. Además, tal y como sucedió con el MDA, los niveles de proteínas carboniladas en plasma no fueron diferentes entre hombres y mujeres en ningún grupo, ni tampoco estaban relacionados con la edad de los individuos. Por último, se estudió la posible influencia de la variación génica sobre este síndrome multisistémico, a través del análisis de variantes comunes (también llamadas polimorfismos de nucleótido simple o SNPs) y variantes raras. De esta manera, encontramos SNPs y variantes raras en genes o vías de señalización relacionadas con importantes procesos fisiopatológicos, tales como el sistema músculoesquelético, la función cognitiva, el metabolismo energético, la respuesta al estrés o la apoptosis. Como conclusión, nuestros resultados muestran cómo la fragilidad se relaciona con dependencia funcional y deterioro cognitivo en el ETES. Además, hemos identificado biomarcadores de fragilidad relacionados con la función cognitiva, el estrés oxidativo y la variación génica. Por tanto, estos biomarcadores podrían ser útiles en la detección temprana de la fragilidad, lo cual permitiría probar la eficacia de intervenciones dirigidas su tratamiento y, de este modo, prevenir su progresión hacia la discapacidad.