Alquinilación conjugada enantioselectiva de compuestos carbonílicos a,b-insaturados

Abstract

En los últimos años se ha dedicado un considerable esfuerzo hacia el desarrollo de reacciones de adición conjugada catalítica enantioselectiva de alquinos terminales a compuestos electrofílicos proquirales. Estos procedimientos proporcionan una forma sencilla de sintetizar compuestos con un centro estereogénico propargílico. Existen numerosos ejemplos de reacciones de alquinilación a compuestos carbonílicos e iminas, obteniendo alcoholes y aminas propargílicas respectivamente. Sin embargo, la alquinilación de compuestos carbonílicos ?,?-insaturados ha sido menos estudiada. En los capítulos introductorios de la presente tesis se encuentra un estudio detallado de la bibliografía más relevante relacionada con este tema. En este contexto, en la presente tesis se describe el desarrollo de nuevos procedimientos catalíticos enantioselectivos para la adición conjugada de alquinos terminales a distintos compuestos carbonílicos ?,?-insaturados catalizada por complejos de Zn(II) y Cu(I). En el capítulo 4.1, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 2-ariliden-1,3-dicetonas en presencia de dietilcinc y (R)-VANOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos de hasta el 93%. Los mejores resultados se obtuvieron con enonas con grupos R1 = Me y R2 = aromático o heteroaromático, y con alquinos sustituidos con grupos R3= aromático o heteroaromático. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada mediada por cinc en el que se emplean cantidades catalíticas de material quiral. Se demostró el potencial sintético de los productos resultantes mediante varias transformaciones. En el capítulo 4.2, se describe la adición conjugada de alquinos terminales a 3-alcoxicarbonilcumarinas. La reacción se llevó a cabo con un sistema catalítico novedoso basado en ligandos de tipo bis-hidroxiamidas de simetría C2 derivados del ácido isoftálico y amino alcoholes quirales, y dietilcinc. Las correspondientes trans 3-alcoxicrabonildihidrocumarinas 4-alquinil sustituidas se obtuvieron con buenos rendimientos y excesos enantioméricos (60-94%). Estos compuestos son intermedios sintéticos de cromanos y tetrahidrofuro[2,3-b]benzofuranos. En el capítulo 4.3, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas catalizada por el complejo [Cu(CH3CN)4]BF4-MeOBIPHEP. Los correspondientes productos de alquinilación se obtuvieron con rendimientos elevados y enantioselectividades excelentes (92-99% ee) para un amplio rango de enonas aromáticas y heteroaromáticas. Este es el primer ejemplo en el que las 1,1-difluoro-1-(fenilsulfonil)-3-en-2-onas se emplean como sustratos en catálisis asimétrica. También se mostró que la agrupación difluoro(fenilsulfonil)metilo puede ser transformados en las agrupaciones CF2H y CF3. Además los compuestos de alquinilación pueden ser considerados como equivalentes sintéticos de ésteres y amidas en catálisis asimétrica. En el capítulo 4.4, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de 1,1,1-trifluorometil-3-en-2-onas catalizada por complejos de MeOBIPHEP-Cu(I). Con respecto al capítulo 4.3 este procedimiento requiere menores cantidades de catalizador (2,5% mol), alquino (1,3 equiv.) y base (0,1 equiv.). Los productos de alquinilación se obtuvieron con enantioselectividades excelentes (90-98% ee) empleando enonas con grupos R1 aromático o heteroaromático en la posición ? del doble enlace. Los compuestos de alquinilación son precursores sintéticos de furanos quirales con un centro estereogénico trifluorometilado. En el capítulo 4.5, se describe el primer procedimiento enantioselectivo para la adición conjugada de 1,3-diinos a dobles enlaces electrofílicos empleando condiciones similares a las descritas en el capítulo 4.4. Este es el primer ejemplo en catálisis asimétrica en el que no se requiere premetalación del diino terminal con cantidades estequiométricas o superiores de reactivos de dialquilcinc. Los correspondientes de alquinilación se obtuvieron con excelentes excesos enantioméricos (84-95% ee) para un amplio rango de enonas y diinos. En el capítulo 4.6, se describe el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de ?-trifluorometil ?,?-enonas empleando complejos de [Cu(CH3CN)4]BF4-taniaphos como catalizador. Se obtuvieron las correspondientes cetonas con un centro estereogénico propargílico trifluorometilado con rendimientos buenos y excesos enantioméricos (70-99%) para enonas con un grupo aromático o heteroaromático unido al grupo carbonilo. Estos compuestos son productos de partida para la síntesis de heterociclos quirales trifluorometilados como 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo. En el capítulo 4.7, se describe la alquinilación conjugada enantioselectiva de ?-trifluorometil ?,?-enonas ?-sustituidas para dar los correspondientes productos con un centro estereogénico propargílico tetracarbosustituido. La reacción se llevó a cabo en presencia de dietilcinc y cantidades catalíticas de derivados del BINOL. Los productos de alquinilación se obtuvieron con excesos enantioméricos moderados (40-90% ee) aunque estos pudieron ser enriquecidos enantioméricamente mediante cristalización. Este es el primer ejemplo de alquinilación conjugada enantioselectiva de enonas ?,?-disustitutidas. Los productos pudieron ser transformados en 4-trifluorometil-4H-piranos mediante ciclación con iodo.