Determinación de parámetros clínico-patológicos y moleculares implicados en la regresión espontánea de neoplasias melanocíticas cutáneas

Resumen

Antecedentes y Objetivos: existe evidencia acumulada de que tanto el melanoma como los nevus melanocíticos tienen la capacidad de estimular la respuesta inmune. Se ha demostrado que la regresión en el melanoma es 6 veces más frecuente que en otras neoplasias malignas, y aunque la regresión completa de melanomas es un evento excepcional, se ha constatado que la regresión parcial es frecuente, ya que ocurre entre un 10 y un 35% de los mismos. Desde un punto de vista exclusivamente histológico, cuando la regresión es completa, es muy difícil determinar la naturaleza biológica de la lesión previa, y en la mayoría de ocasiones, tan sólo el desarrollo de metástasis en el seguimiento posterior del paciente permite establecer dicha distinción. Por otro lado, los telómeros son fragmentos de ADN no codificante, altamente repetitivos (TTAGGG), que se localizan en los extremos de los cromosomas. La longitud de los telómeros se considera un regulador crítico de la división celular, y su acortamiento también podría estar implicado en la regresión del melanoma. El objetivo de este trabajo fue tratar de identificar parámetros diferenciales clínicos, histológicos inmunohistoquímicos y moleculares asociados a la regresión de lesiones melanocíticas benignas y de melanomas. Métodos: se realizaron dos estudios retrospectivos en los que se evaluaron diversas características clínicas, histológicas, inmunohistoquímicas y moleculares de una serie de neoplasias melanocíticas que presentaban regresión en el estudio histológico. En primer lugar se revisaron todos los melanomas y nevus melanocíticos con regresión histológica diagnosticadas en nuestro hospital entre los años 2002-2009. Se estudiaron diversas variables clínicas (edad, sexo y localización de la lesión); histológicas (tipo de lesión y los siguientes parámetros: fibrosis, infiltrado inflamatorio, melanofagia, neovascularización, pérdida de melanocitos, apoptosis y atrofia); e inmunohistoquímicas (inmunotinción de los linfocitos con CD4, CD8, CD25, FoxP3, Granzima B y L-Fas). En segundo lugar, mediante hibridación “in situ” con fluorescencia (FISH) se determinó la longitud y heterogeneidad de los telómeros de 68 muestras de tumores melanocíticos, entre los que se incluyeron14 melanomas sin regresión. Resultados: en ese período de tiempo se extirparon un total de 9331 lesiones melanocíticas, de las cuales 8898 correspondieron a nevus melanocíticos y 433 a melanomas. Se identificaron un total de 163 lesiones melanocíticas con regresión, de las que 116 fueron nevus melanocíticos (1,30% del total de nevus extirpados) y 47 melanomas (10,85% del total de melanomas). La presencia de fibrosis laminar y de fibrosis delicada se asoció al diagnóstico de nevus melanocítico (p<0,0001 y p=0,008 respectivamente). La fibrosis compacta (p=0,004), la fibrosis indeterminada (p=0,003), el aumento de la densidad del infiltrado linfocitario (p=0,027) y del número de vasos (p=0,004) y el incremento del número de linfocitos marcados con granzima B (p=0,013) se asociaron al diagnóstico de melanoma. La heterogeneidad de la longitud de los telómeros fue mayor en los melanomas sin regresión al compararla tanto con los melanomas con regresión (p=0,024), como con el resto de lesiones melanocíticas con regresión (p=0,020). Adicionalmente, en los melanomas metastásicos se objetivó una tendencia a presentar unos telómeros más cortos y más heterogéneos, rasgos característicos de los melanomas sin regresión en esta serie. Conclusiones: mediante el análisis multivariante se obtuvo una ecuación de predicción de que la lesión en la que se apreciaba regresión era un melanoma que incluía las variables edad, ausencia de fibrosis laminar, densidad de melanófagos, densidad de vasos e inmunotinción con granzima B. Este modelo sería capaz de clasificar correctamente un 87% de las lesiones en las que la regresión se había producido en un melanoma (IC 95%: 81,1% a 92,9%). Por otro lado, la longitud de los telómeros en los melanomas con regresión fue más homogénea que la de los melanomas sin regresión, y análoga a la de los nevus melanocíticos con regresión. La heterogeneidad de la longitud de los telómeros podría tener implicaciones pronósticas en pacientes con melanoma.