Análisis genético y molecular de las neuropatías periféricas autosómicas recesivas

Resumen

La enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT) representa un grupo de entidades clínica y genéticamente heterogéneas de neuropatías sensitivas y motoras del sistema nervioso periférico. La neuropatía CMT y trastornos relacionados exhiben distintas formas de herencia mendeliana (autómica dominante, autosómica recesiva y ligada al X). Las formas autosómicas recesivas, que son el objeto de estudio en esta tesis, se designan como CMT4. Aunque más raras que las dominantes, hay gran heterogeneidad tanto para las mielinopatías como para las axonopatías. Hasta el momento se han identificado varios loci desmielinizantes (CMT4A, CMT4B, CMTC, CMT4F y NSMH-Lom) y también algunos loci asociados a formas axonales (CMT4E, CMT4C2). Como objetivo de esta tesis nos marcamos el análisis genealógico y genético de una serie de 320 familias con enfermedad de Charcot-Marie-Tooth seleccionando 13 que presentaban un patrón de herencia autosómica recesiva (CMTAR).De estas 13 familias, 10 de ellas eran desmielinizantes y tres de ellas axonales (LF20, LF249 y LF38). Estas tres últimas familias tenían un fenotipo muy homogéneo, caracterizado por la presencia de una neuropatía axonal con disfonía y parálisis de cuerdas vocales (CMTAR-PCV). Esto nos llevó a plantearnos realizar el cartografiado genético con fin de localizar un locus asociado a ese fenotipo en particular y, a partir de ahí aislar y caracterizar el gen mutante causante del mismo. Para ello se procedió a un análisis de exclusión de los loci CMT ya descritos. Obtuvimos valores de Lod Score positivos para marcadores ligados al locus CMT4A. La familia LF 38 era altamente consanguinea y contábamos con nueve enfermos pertenecientes a tres generaciones distintas lo que nos iba a permitir realizar un refinamiento genético de la región en cuestión mediante el cartografiado por homozigosidad. Para ello pasamos a saturaría con marcadores polimórficos ligados a esa región llegan