Estudio de factores genéticos de los sistemas relacionados con estrés oxidativo

Resumen

RESUMEN El riesgo de desarrollar una enfermedad cardiovascular en pacientes con hipertensión (HTA) se incrementa en más de 3 veces con respecto a otras enfermedades de elevado riesgo cardiovascular (diabetes, hipercolesterolemias, etc.), siendo además la HTA la mayor causa de mortalidad y morbilidad cardiovascular. La HTA se representa como una patología compleja que a menudo se asocia a otras alteraciones como microalbuminuria, disfunción endotelial, etc. Bajo estas condiciones fisiopatológicas se ha demostrado que se produce un aumento en la generación de especies oxidantes en el organismo, superando la capacidad de protección de los sistemas celulares de defensas antioxidantes, lo que provoca estrés oxidativo (EO). En la presente tesis doctoral se ha caracterizado el EO a nivel bioquímico y genético, mediante el análisis de los productos finales de EO, niveles de ARN mensajero y polimorfismos de genes implicados en la producción y defensa de EO y que pudieran afectar a la presión arterial y el daño orgánico. En este estudio se han analizado parámetros de EO como los glutatión reducido y oxidado, malondialdehido y 8-hidroxi 2-desoxiguanosina tanto en células mononucleares circulantes como en plasma de pacientes hipertensos (con y sin tratamientos) y en normotensos. Además, se han cuantificado los niveles de ARNm de los principales genes de estos sistemas, en linfocitos de hipertensos y controles (NADPHoxidasa, catalasa, superóxidos dismutasas y enzimas del sistema glutatión y tiorredoxina). Por otra parte, se ha realizado el estudio de variantes genéticas de genes de los sistemas implicados en EO, localizados en regiones que podrían afectar en la homeostasis oxidativa, lo que da lugar a alterarse la función de las proteínas y promotor región polimorfismos que alteran los niveles de EO como consecuencia de la regulación de genes. Esta parte del estudio se ha llevado a cabo en una población de hipertensos, controles y una población general. Los resultados obtenidos nos muestran que en la HTA esencial: 1. Exite un aumento en los niveles de estrés oxidativo tanto en plasma como en células monolinfocitarias y a su vez este aumento se ve correlacionado con los niveles de presión arterial (PA) de los sujetos. Además, el EO se relaciona con el aumento los niveles de excreción urinaria de albúmina (EUA) independientemente de los valores de PA. 2. Se produce un aumento de los niveles de ARNm de genes que codifican las distintas subunidades de NAD(P)H oxidasa y una disminución de los niveles de ARNm de las enzimas antioxidantes en monolinfocitos. Además, estos cambios se relacionan con el estado crónico de EO presente en la HTA, a pesar de la activación del sistema tiorredoxina y la enzima Manganeso Superóxido Dismutasa. Por tanto, los pacientes hipertensos tanto en presencia o en ausencia de microalbuminuria se encuentran peor protegidos frente a EO que los sujetos control. 3. Independientemente del tratamiento antihipertensivo utilizado, los niveles de los marcadores bioquímicos de EO se reducen, y también los niveles de ARNm de todas las enzimas implicadas. 4. Los análisis de asociación han mostrado que ciertas variantes, y sus haplotipos, se encuentran asociadas a niveles de EO, PA, EUA y riesgo de microalbuminuria en sujetos hipertensos. Hay que destacar que estos datos se han replicado en otra población de hipertensos y en la población general, donde se han mantenido dos de estas asociaciones. 5. En el análisis de asociación entre los polimorfismos de distintos genes observamos la interacción entre el gen de la XDH y GPX1 en la población hipertensa. Estas interacciones nos confirman la naturaleza compleja de esta patología y de la necesidad de enfocar las nuevas investigaciones hacia el estudio de las interacciones entre distintos genes y estos con los factores ambientales. __________________________________________________________________________________________________