Inactivación selectiva del receptor de glucocorticoides en la epidermis de ratón. Defectos en el desarrollo y cáncer de piel

Resumen

[-] Los glucocorticoides y su receptor Los glucocorticoides (GCs) son hormonas esteroideas que se sintetizan y secretan en las glándulas adrenales como respuesta a señales de estrés externas y cuya síntesis está regulada por el eje hipotálamo-pituitaria-adrenal (HPA) (Taves et al., 2011). Los GCs, cortisol en humanos y corticosterona en ratones, regulan numerosos procesos fisiológicos como el metabolismo de glucosa y lípidos, la respuesta inflamatoria e inmune, el desarrollo fetal y la proliferación y supervivencia celular. Además, son importantes para la maduración de órganos como el pulmón, el riñón y la epidermis entre otros (Pérez, 2011). Además de las funciones básicas fisiológicas anteriormente descritas, los análogos de GCs son los compuestos más prescritos como tratamiento en clínica por sus propiedades anti-inflamatorias, anti-proliferativas e inmunosupresoras. También es frecuente su uso como tratamiento en enfermedades cutáneas y como co-adyuvante en tratamientos de quimioterapia, especialmente en casos de leucemia, dadas sus propiedades anti-proliferativas y pro-apoptóticas (Tissing et al., 2003). Los GCs ejercen su función a través del denominado receptor de glucocorticoides (GR). GR es un factor de transcripción dependiente de ligando que se expresa de manera ubicua y pertenece a la superfamilia de receptores hormonales nucleares (NHR) (Gronemeyer et al., 2004). Existen múltiples isoformas y variantes obtenidas por splicing alternativo y sitios alternativos de inicio de la traducción respectivamente. Las dos isoformas mejor caracterizadas, son GR? y GR?, que se obtienen por splicing alternativo (Nicolaides et al., 2010). La piel La piel es la capa más externa de los vertebrados y se considera el órgano más grande del cuerpo. La piel es esencial para la supervivencia, ya que constituye la primera línea de defensa frente al medio ambiente, protegiendo de infecciones, radiaciones UV y heridas, entre otros. Además, evita la pérdida de agua, actúa como termoregulador, contiene receptores sensitivos y sintetiza vitamina D. La piel está compuesta por 2 capas principales: la epidermis y la dermis, que presentan estructuras y funciones diferentes (Fuchs y Raghavan, 2002). La epidermis de ratón deriva de una única capa de ectodemo embrionario que se puede observar a día de desarrollo embrionario (E)8.5-E10. Esta monocapa comienza a estratificar para dar lugar al peridermo (E9-E12). Alrededor del día E12-E15, se produce la formación de las capas intermedias. Las células de estas capas comienzan a diferenciar, expresando marcadores específicos (K1 y K10) para dar lugar a los estratos espinoso y granular (E15). Alrededor del día E16, la diferenciación terminal se completa y aparece el estrato córneo. A día E19 la epidermis es completamente madura y funcional (Byrne et al., 2003). Trabajos previos en el grupo, usando ratones transgénicos de ganancia y pérdida de función, nos han permitido estudiar y conocer el papel de GR en la fisiopatología de la piel (Pérez et al., 2001; Bayo et al., 2008). Para profundizar más en el estudio de GR y su importancia en el desarrollo de la piel, hemos generado y caracterizado los ratones transgénicos con pérdida específica de la función de GR en epidermis (Epidermal-specific GR knock-out, GREKO).