Distribución, función y vías de señalización de los adrenoceptores ? a nivel vascular

Resumen

Se ha analizado la contribución de los diferentes subtipos de adrenoceptores (AR) ? (?1, ?2 ?3) en la vasodilatación, determinando su localización en las diferentes células vasculares y evaluando la implicación de las vías de señalización adenilato ciclasa (AC)/AMPc/PKA y/o NO/guanilato ciclasa soluble (GCs)/GMPc, en dos lechos vasculares representantes de: los vasos de resistencia, como la arteria mesentérica de resistencia (A.M.R.) de rata, y de conductancia, como la aorta de rata. Los resultados obtenidos muestran que, a pesar de que los tres subtipos de AR ? se expresan en ambos vasos, su participación en la respuesta funcional, así como la vía de señalización utilizada, es diferente según el vaso. Así, en A.M.R. los AR ?1, localizados en las células de músculo liso (CML) y actuando a través de la vía AC/AMPc/PKA, son los principales responsables de la vasodilatación. Sin embargo en aorta la situación es más compleja, y la vasodilatación esta mediada por los AR ?2 y ?3 localizados en el endotelio, pero también por los AR ?2 localizados en las CML, todos ellos acoplados a la vía NO/GCs/GMPc. Además en aorta también participa el subtipo ?1 de baja afinidad, por un mecanismo independiente del NO. Estos resultados resaltan el diferente papel fisiológico que pueden desempeñar los AR ? en el control del tono contráctil de los dos tipos de vaso. En un vaso de resistencia altamente inervados, como la A.M.R., son los AR ?1 localizados en las CML y con una mayor afinidad por la noradrenalina liberada de las terminaciones nerviosas, los receptores que participan en la respuesta vasodilatadora. Por el contrario, en un vaso pobremente inervado como la aorta, son los AR ?2 localizados en el endotelio y con una mayor afinidad y accesibilidad por la adrenalina circulante, los receptores que modulan principalmente el tono contráctil y la distribución del flujo sanguino. Otro objetivo fue determinar si los AR ? son capaces de señalizar a través de la vía de las MAPK (ERK1/2 y p38) en aorta de rata y en los principales tipos celulares de este vaso: CML y células endoteliales (CE), analizando la influencia que esta vía de señalización puede desempeñar en la vasodilatación mediada por los AR ?. Los resultados obtenidos muestran que la activación de los AR ?2 con isoprenalina aumenta la fosforilación de p38 en aorta intacta y en ambas células vasculares, mientras tiene un efecto dual sobre la fosforilación de ERK1/2: aumentándola en las CML y disminuyéndola en las CE. El bloqueo de los AR ?2 con el antagonista propranolol revierte todos estos cambios, pero además induce por sí mismo un aumento de la fosforilación de ERK1/2 en las CE, mostrando lo que se llama selectividad funcional o agonismo sesgado (“biased agonism”). Finalmente, el análisis del las MAPK sobre la vasodilatación muestra que ERK1/2, pero no p38, ejerce un efecto inhibitorio sobre la relajación inducida por los AR ?, actuando como un mecanismo de control, que podría prevenir una vasodilatación excesiva en los vasos de conductancia como la aorta.