Identification and characterization of the somatic stem cell niche in the human endometrium

Resumen

El endometrio es la capa de mucosa que recubre el interior del útero y consiste en un epitelio simple cilíndrico con o sin cilios, glándulas y un estroma rico en tejido conjuntivo y altamente vascularizado. Durante cada ciclo menstrual, el endometrio sufre una serie de cambios en respuesta a fluctuaciones en los niveles de las hormonas esteroideas procedentes del ovario. El endometrio se divide histológicamente en dos capas, la capa basal, la cual ni responde a las hormonas esteroideas ni sufre descamación, pudiendo regenerar una nueva capa funcional en el siguiente ciclo menstrual. Mientras que la capa funcional si responde tanto a la progesterona como el estradiol, descamándose durante la menstruación. La capacidad excepcional de renovación y regeneración del endometrio de manera periódica y que además puede hacerlo durante toda la vida de la mujer con un apropiado tratamiento hormonal (se considera que esto ocurre aproximadamente 400 veces durante la vida reproductiva de la mujer), lo hace un tejido candidato para la existencia de una población de células madre somáticas (CMS) que sean las responsables de esta actividad. Las CMS, son definidas generalmente como células indiferenciadas pero que se encuentran entre las células diferenciadas de un tejido u órgano, y que pueden renovarse tanto a sí mismas como diferenciarse, dando lugar a los diferentes tipos celulares especializados que forman los tejidos. Así pues la función de éstas permite la adecuada homeostasis con el fin de mantener y reparar el tejido en el que se encuentran. En el caso del endometrio, dada su excepcional fisiología se hipotetiza sobre que estas células madre somáticas sean las responsables de esta actividad cíclica de renovación y en determinados casos sean también las responsables de determinadas patologías endometriales como endometriosis y cáncer endometrial. En los últimos años, diferentes estudios apoyan esta hipótesis, donde se postula que las CMS endometriales pudieran estar localizadas próximas a los vasos sanguíneos en la capa basal. Debido a la ausencia de marcadores específicos de CMS endometriales, el fenotipo Side Population (SP) se ha establecido como la técnica más usada para aislar CMS en los diferentes tejidos. La SP se basa en la capacidad de las células para excluir el colorante vital Hoechst 33342 a través de los transportadores de membrana ATP, y fue originalmente descrita como marcador de las CMS de la médula ósea. En el endometrio humano, varios grupos han demostrado la existencia de células SP con características de CMS, donde entre otros aspectos, se ha descrito su papel clave en la regeneración del endometrio in vivo. Por otro lado, las células madre de la médula ósea (MO) tienen la habilidad de diferenciarse en múltiples células no hematopoyéticas. Diferentes estudios describen que en pacientes que recibieron un trasplante de médula ósea, las células derivadas del donante fueron capaces de diferenciarse a hepatocitos, células de músculo esquelético, neuronas o piel, dependiendo del ensayo clínico realizado. Además en estudios donde mujeres eran trasplantadas por médula ósea de varón, las células provenientes del donante eran capaces de diferenciarse a células epiteliales y estromales en el endometrio de las receptoras. Ello sugiere una posible fuente exógena para la regeneración del endometrio que se puede producir después de la movilización de células de la médula ósea, ya sea como un proceso fisiológico normal o en condiciones patológicas como la quimioterapia previa al trasplante. Parte de nuestro estudio pretende abordar la cuestión de si las células de la MO derivadas del donante contribuyen a la población endógena de CMS representada por la SP endometrial y por lo tanto conocer el posible origen de esta población celular, o saber si únicamente actúa como aporte exógeno de CMS. Uno de los retos de la biología celular y la biomedicina es la búsqueda de marcadores específicos de CMS. Dado que ello beneficiaría el aislamiento de estas células y su potencial uso terapéutico en medicina regenerativa. En los últimos años, se han descrito multitud de marcadores atribuidos a caracterizar las CMS en endometrio, pero ninguno hasta la fecha relevante. Recientemente, Clevers y colaboradores, han conseguido identificar CMS en el intestino delgado de ratón a través del marcador Lgr5. Muy brevemente, Lgr5 es un miembro de la familia de receptores acoplados a proteínas G, que contiene dominios ricos en Leucinas, y que se encuentra implicado en la ruta se señalización Wnt (ampliamente descrita en la biología de las células madre). La expresión de Lgr5 es específica de las células epiteliales columnares que forman la cripta intestinal; además se ha visto que estas células Lgr5 positivas son capaces de dar lugar a las distintas células que forman la cripta intestinal, mostrando multipotencialidad, característica propia de CMS. La expresión específica de este marcador Lgr5 propio de células madre intestinales (tejido derivado de endodermo) también ha sido descrita en tejidos como el folículo piloso (tejido derivado de ectodermo) o recientemente en riñón (tejido derivado de mesodermo), lo cual hace pensar que podría representar un marcador universal de CMS.