Características clínicas y relación genotipo-fenotipo en pacientes con trastornos del neurodesarrollo y anomalías congénitas causados por reordenamientos genómicos

Resumen

La discapacidad intelectual (DI) se caracteriza por un funcionamiento intelectual significativamente por debajo de la media, que se manifiesta antes de los 18 años. Aunque se sospecha el origen genético en muchos de los casos, más del 50% presentan una etiología desconocida. Muchos de los pacientes con DI presentan además malformaciones congénitas y antecedentes familiares de trastornos del neurodesarrollo. Actualmente son numerosos los estudios que ponen de manifiesto la gran relevancia que tienen los reordenamientos cromosómicos crípticos en la etiología de los trastornos del neurodesarrollo, detectando variantes en el número de copias (CNVs) en aproximadamente el 7-20% de los casos. El abordaje en estos casos con técnicas genéticas desarrolladas en los últimos años, sobre todo tras la implantación de las plataformas de microarrays, permite evaluar pequeñas pérdidas y ganancias de material genético con una elevada resolución. La aplicación de esta tecnología permite la detección de microduplicaciones/microdeleciones que constituyen la causa genética de estos trastornos. El presente trabajo pretende definir las principales características clínicas de síndromes de microdeleción y microduplicación descritos recientemente y estudiar posibles relaciones genotipo-fenotipo clínico/conductual asociados a estas CNVs, así como buscar posibles factores de predisposición implicados, en función del tipo de alteración genética hallada. Para ello, se ha estudiado una serie de 246 pacientes, la mayoría en edad pediátrica. Estos pacientes han sido seleccionados según unos criterios clínicos de selección previamente establecidos que, de forma resumida, consisten en DI idiopática asociada a anomalías congénitas. Se ha diseñado una base de datos que recoge las características clínicas y al mismo tiempo las alteraciones genéticas detectadas en estos pacientes tras el estudio genético por FISH, MLPA y/o array-CGH. Se han establecido correlaciones clínico-genéticas a través de diferentes métodos estadísticos y bioinformáticos apropiados para este estudio, así como revisiones bibliográficas y comparaciones entre los diferentes baremos clínicos que puntúan las principales características clínicas en estos pacientes. En la serie estudiada, al tratarse de pacientes muy seleccionados desde el punto de vista clínico, el rendimiento diagnóstico ha sido cercano al 30%. Los estudios realizados nos han permitido afirmar que la asociación clínica de trastorno del crecimiento, implantación baja de las orejas, hipertelorismo, defectos dentarios, anomalías de los dedos 2-5, defectos congénitos cardíacos y genitales, forman el “fenotipo cromosómico” asociado a CNVs patológicas. Esto nos ha permitido elaborar un modelo predictivo eficaz (confirmado con una serie de seguimiento) para la selección clínica de pacientes susceptibles de ser estudiados mediante array genómico, cuya aplicación será muy útil para mejorar el rendimiento diagnóstico. Además, de la investigación realizada se desprende que es recomendable realizar estudios complementarios específicos en los pacientes con CNVs patológicas y/o sus progenitores, aunque aparentemente se clasifiquen como de novo, para descartar la presencia de translocaciones equilibradas en los progenitores. Así mismo, la evaluación clínica de los progenitores en los que se detecta una CNV heredada es importante para facilitar la interpretación y otorgar un valor causal a dicha alteración. La interpretación de los cambios de número de copias es un proceso dinámico y en continuo progreso, debido a los rápidos avances en el conocimiento y la información clínica y genómica, por lo que debe plantearse la reevaluación continua de estos pacientes. Respecto a los factores de predisposición, se ha observado que las CNVs causales flanqueadas por duplicaciones segmentarias no presentan diferencias respecto al origen parental. En cambio, las CNVs patológicas no recurrentes son mayoritariamente de origen paterno, en una proporción superior a 2:1. La edad de los progenitores a la maternidad y a la paternidad para el global de pacientes con CNVs patológicas es prácticamente la misma que la de la población general. Excepto los progenitores de los pacientes con alteraciones de novo, no flanqueadas por duplicaciones segmentarias, que tienen una edad a la paternidad ligeramente superior. El análisis funcional en el grupo de pacientes con trastornos de conducta ha mostrado un enriquecimiento significativo de funciones celulares en las que participan proteínas implicadas en la regulación de las respuestas sinápticas a través de la fosforilación y la transducción de señales, actuando como “interruptores moleculares” que pueden modular el comportamiento humano. Por todo ello, es altamente recomendable impulsar la investigación orientada a la caracterización clínica detallada de pacientes susceptibles de ser estudiados mediante arrays. Al mismo tiempo, son necesarios mecanismos eficaces para compartir la información, no sólo genómica sino también clínica. Ambos hechos permitirán la aplicación de los resultados a la práctica asistencial y la incorporación de estas tecnologías a los sistemas sanitarios, con menos incertidumbre y mayor efectividad a menor coste.