Implicaciones clínicopatologicas del gen TMPRSS2-ERG y perfil molecular asociado en cáncer de próstata

Résumé

El cáncer de próstata (CaP) es un problema sanitario de primer orden. Mundialmente, cada año se diagnostican aproximadamente 700.000 casos, de los cuales, 13.300 corresponden a España. En cuanto al manejo clínico, esta enfermedad presenta una serie de problemas que conducen tanto al infraestadiaje como al sobretratamiento de un porcentaje significativo de tumores. En este contexto, en 2005 se descubrió un gen quimérico formado por TMPRSS2 y ERG, presente en aproximadamente la mitad de tumores prostáticos y totalmente específico de este tipo de cáncer. La presente tesis, caracteriza clínica y biológicamente este reordenamiento y un perfil de expresión de genes relacionados a fin de mejorar el manejo clínico del CaP. Para ello, se analizaron 314 muestras retrospectivas de tejido fijado en formol e incluido en parafina (FFPE) proveniente de prostatectomías radicales, dando como resultado una frecuencia del 46.2% y objetivando la relación entre la presencia de este reordenamiento con una mayor infiltración perineural. Como objetivo metodológico secundario, se compararon las técnicas FISH y RT-PCR en la detección del gen de fusión mostrándose una concordancia entre ambas del 80,9%. En cuanto al análisis de la expresión de TMPRSS2, ERG, ETV1, ETV4, PCA3, HEPSIN, PAR-2, GSTP-1, AMACR y Cav-1 y las proteínas PTEN, Ki-67, Cav-1, CD-99 y TPD-52, como potenciales biomarcadores, se objetivaron las siguientes relaciones: el estadio de Gleason está relacionado con la expresión de PCA3, Hepsin y Cav-1, la concentración sérica de PSA correlaciona con la expresión de PCA3, Hepsin, AMACR y de las proteínas Cav-1 y TPD52. En cuanto al estadio clínico, correlaciona con la expresión de AMACR, TMPRSS2 y ERG, por su parte, el estadio patológico está significativamente relacionado con la expresión de Hepsin, AMACR, ERG y Cav-1. Por último, la presencia de infiltración perineural correlaciona con la expresión de ETV4, Hepsin, PAR-2, GSTP-1 y TMPRSS2. Por otro lado, tomando la expresión génica global, mediante un análisis por clusters no supervisados, la serie queda estratificada en 3 grupos que correlacionan con los estadios clínico y patológico y con la presencia de infiltración perineural y TMPRSS2-ERG en la muestra. De hecho, en un análisis de supervivencia multivariante sobre la serie global, tienen valor pronóstico independiente de recaída bioquímica, el estadio de Gleason, la concentración sérica de PSA y la presencia de invasión perineural, los casos que no portan el gen de fusión, tienen como factores de riesgo; la concentración inicial de PSA, el estadio clínico y la presencia de invasión perineural. Por último en los casos portadores del reordenamiento génico, presentan valor pronóstico, el estadio de Gleason, la concentración sérica inicial de PSA, la expresión génica de GSTP-1 y la de la proteína TPD-52. Aprovechando que TMPRSS2-ERG es un biomarcador de gran especificidad, se cuantificó su presencia para la detección de células tumorales circulantes (CTC) en 275 muestras de sangre periférica. En el ámbito de la oncología clínica, la detección de este tipo de células es importante para la monitorización de enfermedad mínima residual, que es aquella no detectable por las técnicas diagnósticas usadas en la actualidad. Para llevar a cabo la detección de CTCs, se puso a punto una técnica de cuantificación absoluta del gen de fusión en CTC por PCR cuantitativa extrapolando los resultados en una curva patrón obtenida por clonación de la secuencia específica del gen de fusión. En este trabajo 33 pacientes presentaron CTC, once de los cuales también portaban el gen en muestras FFPE provenientes de prostatectomía radical y otros 5 pacientes han presentado CTC en algún momento del seguimiento pero las han negativizado. Sólo uno de los pacientes portadres de CTC presentó progresión bioquímica durante su seguimiento. Por otro lado, la presencia de CTC no correlacionó con ninguno de los parámetros clínicopatologicos estudiados.