Valoración actual ecográfica de la receptividad endometrial

Resumen

El proceso de implantación embrionaria es considerado uno de los pasos más críticos para conseguir el embarazo e implica la coordinación de una serie de complejas interacciones entre el blastocisto en desarrollo y el endometrio materno. Hoy en día se consideran dos factores primordiales en el éxito reproductivo: la calidad ovocitaria y la receptividad endometrial. La evidencia de tasas de embarazo similares entre mujeres de edades diferentes después de tratamientos de reproducción asistida, especialmente cuando se emplean ovocitos donados, sugiere que la calidad del embrión es el factor más determinante del éxito de la implantación. Sin embargo, una proporción significativa de fallos de la implantación deben estar relacionados con el endometrio receptor y no ser simplemente la consecuencia de un desarrollo del embrión anormal o subóptimo. De esta manera, el estudio de la receptividad uterina se encuentra en continua revisión en el campo de la medicina reproductiva, ya que los índices de implantación continúan siendo uno de los factores limitantes más importantes en el éxito reproductivo. Se entiende pues que hay que considerar la receptividad uterina como uno de los primeros pasos hacia el logro del éxito reproductivo y la reducción de la morbi-mortalidad materna y perinatal asociada a las técnicas de reproducción asistida. La alteración del mecanismo de la implantación está relacionado con la aparición de diversas patologías materno-fetales. De ellas cabe destacar: la ausencia de implantación; la implantación fallida intrauterina, con la consecuente aparición de un aborto clínico o preclínico; y la implantación en un lugar erróneo de la gestación, con la aparición de una gestación ectópica, una de las urgencias obstétricas potencialmente letales que aún hoy en día sigue aumentando su incidencia y se sitúa en alrededor de un 1% de los embarazos en la población general. El término “receptividad uterina”, también denominado en ocasiones en la literatura de forma indistinta “receptividad endometrial”, se define como aquel estado en el cual el endometrio permite al blastocisto la aposición, penetración y la consecuente inducción de cambios en su estroma que resultan finalmente en la implantación embrionaria. La técnica estándar para el estudio de la receptividad endometrial es su evaluación histológica a través de la toma de biopsia endometrial. Aunque los cambios histológicos y moleculares del endometrio se encuentran en continua investigación, sus posibilidades diagnósticas en la actualidad son limitadas ya que su interpretación depende en gran medida de la muestra de tejido evaluado, y es imprescindible la obtención de una muestra para biopsia. Asimismo, la toma biopsia endometrial no está exenta de controversia ya que, por una parte es una técnica invasiva y su uso es inconcebible en el contexto de una mujer bajo un tratamiento de reproducción asistida y por otra, y no menos importante, el endometrio se presenta como un tejido no uniforme pudiéndose demostrar una asincronía en su histología en cualquier momento del ciclo, dificultando así su estudio y la estandarización de conceptos derivados de éste. Complementariamente a la biopsia endometrial, y de alguna forma para evitar sus riesgos e intentar suplir las deficiencias y dificultades de ésta, se encuentran las técnicas de diagnóstico por la imagen. Entre ellas, las más comunmente utilizada en la actualidad es la ecografía. Los estudios ecográficos se han establecido como los procedimientos diagnósticos no invasivos de mayor interés para la ginecología general y por extensión, para la medicina reproductiva, estando en constante renovación y crecimiento y siendo numerosos los estudios de investigación sobre su aplicabilidad en este campo. Los parámetros ultrasonográficos del endometrio se han intentado introducir en la medicina reproductiva para predecir la receptividad uterina pero desafortunadamente hoy en día aún se carece de una técnica ideal, sensible y específica, que se establezca como el método no invasivo por excelencia o “gold standard” para este fin. Clásicamente se han utilizado varios parámetros en ecografía bidimensional para evaluar la receptividad uterina: su apariencia o patrón, el grosor endometrial máximo, la delimitación y la perfusión tisular medida mediante la técnica Doppler. Más recientemente, la ecografía tridimensional ha aportado grandes avances técnicos a la hora de explorar y visualizar las estructuras pélvicas femeninas. Destacan en este campo la capacidad para la medición del volumen total del endometrio, y no sólo su medida y visión en un único plano espacial, y el estudio de la vascularización tisular endometrial y subendometrial. Ambas aplicaciones son en este momento posibles gracias a los programas 3D Power-Doppler y VOCAL (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis) OBJETIVO El interés de la presente tesis doctoral deriva de la premisa anteriormente citada según la cual existe una necesidad de disponer de un método estándar para el estudio del endometrio en el campo de la medicina reproductiva, que pueda ser aplicado para el conocimiento de la receptividad endometrial y contribuir de alguna forma a la mejora del éxito implantatorio y consecuentemente, del éxito reproductivo. La ecografía ginecológica es una técnica no invasiva, muy útil y de fácil acceso, con un amplio campo de actuación e investigación que puede aportar, como se ha venido demostrando desde su aparición, continuas novedades y posibilidades de aplicación en el diagnóstico de los problemas que se plantean en el ámbito de la ginecología y de la medicina reproductiva. Se propone, por tanto, como objetivo principal del presente trabajo: • Analizar las características de la receptividad endometrial, obtenidas mediante ecografía ginecológica en sus vertientes bidimensional y tridimensional, que puedan ser determinantes del éxito reproductivo. Para ello se plantean los siguientes objetivos secundarios: • Conocer las características clínicas, bioquímicas y ecográficas en una población de mujeres sometidas a técnicas de reproducción asistida, bajo tratamientos de FIV (Fecundación In Vitro) o ICSI (Inyección Intracitoplasmática de Espermatozoides). • Analizar la relación entre los parámetros clínicos (edad, diagnósticos de esterilidad y protocolo de tratamiento para estimulación ovárica), bioquímicos (determinación FSH, número de ovocitos obtenidos en punción tras estimulación ovárica y número de embriones transferidos) y ecográficos (2D y 3D) con el resultado reproductivo. • Identificar variables predictivas del resultado reproductivo. POBLACIÓN Y MÉTODO Se diseña un estudio prospectivo sobre un grupo de pacientes atendidas en el Área de Reproducción Asistida del Departamento de Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínic Universitari de València. El estudio es aprobado por el comité ético y se obtiene consentimiento verbal de todas las pacientes incluidas en el mismo. Pacientes De manera consecutiva se incorporan al estudio todas las pacientes atendidas en el Área de Reproducción Asistida que se someten a ciclos de estimulación ovárica para tratamientos de esterilidad tipo FIV o ICSI. Dadas las características del estudio se establecen a priori los siguientes criterios de exclusión: ? Pacientes mayores de 40 años. ? Pacientes sometidas a tratamientos de reproducción asistida tipo inseminación artificial, homóloga o de semen de donante. ? Pacientes sometidas a transferencias embrionarias de embriones congelados que no hayan sido sometidas a tratamientos de estimulación ovárica previa a la misma. ? Pacientes que no den su consentimiento para participar en el mismo. Evaluación clínica y ecográfica Se elabora una historia clínica completa a todas las parejas incluidas en el estudio en su primera consulta en el Área de Reproducción Asistida, destacando en ella sus datos de filiación, edad, antecedentes clínicos personales y familiares relevantes y antecedentes ginecológicos y obstétricos. En esta primera consulta los pacientes aportan todas las pruebas que se incluyen clásicamente en el estudio básico de esterilidad, solicitadas ya desde atención primaria (analítica hormonal femenina de tercer día de ciclo, histerosalpingografía, espermiograma, serologías básicas de ambos) y se realiza una exploración ginecológica básica que incluye, entre otras, una ecografía transvaginal 2D para realizar un primer despistaje de las principales anomalías ginecológicas que la paciente pueda tener. Tras estos primeros pasos se establece el tratamiento a seguir, siempre a criterio del profesional encargado de la pareja y según los protocolos actualmente vigentes en el Área de Reproducción Asistida. Si la paciente va a recibir tratamiento de estimulación ovárica para posterior FIV o ICSI se le solicita su consentimiento para la inclusión en el presente estudio. A todas las pacientes que den su consentimiento se les realizará una ecografía transvaginal 2D y 3D el mismo día de la transferencia embrionaria para la identificación de las variables ecográficas descritas a continuación. Posteriormente se realizará un seguimiento clínico para la evaluación del resultado de la técnica de esterilidad. Variables analizadas Se incluyen en el análisis variables clínicas, bioquímicas y ecográficas. Las variables clínicas se obtienen tras la elaboración de la historia clínica y anamnesis completa en la primera visita médica. Incluyen: ? Datos de filiación. ? Edad. ? Situación clínica de la paciente que motivó el tratamiento de esterilidad (diagnóstico de esterilidad). ? Establecimiento de la modalidad de tratamiento utilizado para estimulación ovárica, a criterio del profesional encargado de la paciente y siguiendo los protocolos establecidos en el Área de Reproducción Asistida. Como variables bioquímicas se incluyen: ? Cuantificación de la dosis total de hormona estimuladora del folículo recombinante (rFSH) recibida por la paciente como método para la estimulación ovárica, medida que se expresará en unidades internacionales (UI). ? Número de ovocitos obtenidos por punción ovárica ecoguiada tras tratamiento de estimulación ovárica. ? Número de embriones transferidos. Las variables ecográficas se obtienen siempre por el mismo investigador el día de la transferencia embrionaria utilizando un mismo ecógrafo (General Electric Voluson Expert 730) con sonda vaginal 3D de 7,5 MHz, con procesamiento posterior de imágenes con el software Sonoview, Kretz Technik, Zipf (Austria). Se incluyen dos modalidades ecográficas: ? Ecografía transvaginal en modo 2D: ? Histerometría, tomada en plano sagital medio uterino, medida desde el inicio del cérvix hasta el fundus uterino y del mismo punto inicial hasta el final del endometrio. Estas medidas se expresan en milímetros. ? Grosor de la línea endometrial, tomada en plano sagital medio uterino buscando la zona media de mayor grosor próxima a fundus. Esta medida se expresa en milímetros. ? Ecografía transvaginal en modo 3D: ? Volumen endometrial. Su medida se obtiene identificando el útero y centrándolo en un plano sagital medio. El volumen se adquiere de esta manera mediante la superposición de una caja o “box” que incluya la totalidad del endometrio. El procesamiento posterior se realiza mediante el programa VOCAL (Virtual Organ Computer-aided AnaLysis), a través del cual se obtienen tres imágenes correspondientes a los tres planos ortogonales (A, B, C). En este estudio se utiliza como base para la obtención del volumen la visión sagital (plano A) delimitando manualmente el área endometrial de diversas secciones obtenidas de la rotación de la imagen sobre su mismo eje cada 30º. La medida del volumen endometrial se expresa en centímetros cúbicos. El resultado reproductivo se incluye como variable de resultado considerando las siguientes posibilidades: ? Ausencia de gestación. ? Gestación intrauterina evolutiva. ? Gestación intrauterina no evolutiva (aborto clínico o preclínico). ? Gestación extrauterina o ectópica. Análisis estadístico Los datos se procesan mediante el paquete estadístico SPSS 15.0 (SPSS Inc.; Chicago, Illinois, Estados Unidos). Se considera estadísticamente significativo un valor de p < 0,05. Para comprobar la normalidad de los datos se utiliza la prueba de Kolmogórov-Smirnoff. Los valores se expresan como media ± desviación estándar. Los valores de las variables cualitativas se expresan como porcentajes. Para las comparaciones entre grupos de variables cualitativas se utiliza la prueba de ?2. Para las variables continuas se utiliza el test de la t de Student para datos apareados con distribución normal y para aquellas no paramétricas se utiliza el test de Kruskal-Wallis. Para más de dos grupos en comparación se realiza el ANOVA (análisis de varianza). El análisis multivariable se lleva a cabo mediante regresión logística, introduciendo como variable dependiente resultado reproductivo (ausencia de gestación, gestación intrauterina evolutiva, gestación intrauterina no evolutiva, gestación extrauterina) y como variables independientes las que obtienen signi?cación estadística en el análisis univariable y aquellas que puedan tener una implicación clínicamente relevante. Los resultados se expresan con la odds ratio (OR) y el intervalo de confianza (IC) del 95%. BIBLIOGRAFÍA 1.- Alcázar JL. Three-dimensional ultrasound assessment of endometrial receptivity: a review. Reprod Biol Endocrinol. 2006; Nov 9 (4):56. 2.- Castillo JC, Caballero O, Raga F, Dolz M, Abad de Velasco L, Perez-Panades J, Bonilla Jr. F, Bonilla-Musoles F. Valor predictivo reproductivo del endometrio. En: Ecografía en Reproducción en el siglo XXI. Cuadernos de Medicina Reproductiva 2011,17 (1):31-37. 3.- Järvelä IY, Sladkevicius P, Kelly S, Ojha K, Campbell S, Nargund G. Evaluation of endometrial receptivity during in-vitro fertilization using three-dimensional power Doppler ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol. 2005;26:765-769. 4.- Jayapracasan K, Raine-Fenning N. Marcadores ecográficos de la receptividad endometrial. En: Marcadores Ecográficos en Reproducción. Mercé LT. Ed. Schering-Plough Ed. Madrid 2010, 111-130, ISBN 978-84-692-9180-1. 5.- Martins WP, Raine-Fenning NJ, Leite SP, Ferriani RA, Nastri CO. A standarized measurement technique may improve the reliability of measurements of endometrial thickness al volume. Ultrasound Obstet Gynecol. 2001;38(1):107-15. 6.- Mercé LT, Barco MJ, Bau S, Troyano J. Are endometrial parameters by three-dimensional ultrasound and power Doppler angiography related to in vitro fertilization/embryo transfer outcome?. Fertil Steril. 2008; 89(1):111-7. 7.- Ng EH, Chan CC, Tang OS, Yeung WS, Ho PC. The role of endometrial and subendometrial blood flows measured by three-dimensional power Doppler ultrasound in the prediction of pregnancy during IVF treatment. Hum Reprod. 2006; 21(1):164-70 8.- Noyes RW, Hertig AT, Rock J. Dating the endometrial biopsy. Fertil Steril. 1950;1:3-25. 9.- Raga F, Bonilla-Musoles F, Casañ EM, Klein O, Bonilla F. Assessment of endometrial volume by three-dimensional ultrasound prior to embryo transfer: clues to endometrial receptivity. Hum Reprod 1999;14:2851-4. 10.- Senturk LM, Erel CT. Thin endometrium in assisted reproductive technology. Curr Opin Obstet Gynecol 2008;20: 221-8. 11.- Sladkevicius P, Campbell S. Advances in ultrasound assessment in the establishment and development of pregnancy. Br Med Bull. 2000;56(3):691-703. 12.- Van Voorhis BJ. Clinical practice. In vitro fertilization. N Engl J Med 2007;356: 379-86.