Impacto del quimerismo hematopoyético precoz en el injerto tras trasplante alogénico de progenitores de sangre de cordón umbilical de donante no emparentado para el tratamiento de hemopatías malignas

Resumen

El trasplante de sangre de cordón umbilical (TSCU) ha experimentado un auge muy importante en los últimos años como alternativa a la médula ósea y sangre periférica, debido a la dificultad de encontrar donantes altruistas de estas fuentes de progenitores hematopoyéticos. Los datos clínicos disponibles hasta la fecha muestran una supervivencia libre de enfermedad similar a la observada con el trasplante de médula ósea (TMO) o sangre periférica (TSP). Sin embargo, como consecuencia de la baja dosis celular contenida en la SCU, la tasa de fallo de injertos es más elevada y el tiempo hasta la recuperación de la neutropenia más prolongado. Gran parte de la investigación en el terreno del TSCU se centra en solventar este problema. El quimerismo hematopoyético hace referencia a la coexistencia de células del donante y el receptor, en proporciones variables, tras la realización de un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TPH). Las técnicas moleculares y citogenéticas actuales permiten determinar de forma bastante precisa el porcentaje de hematopoyesis que pertenece al donante o al receptor tras un trasplante. La principal utilidad de estos estudios es monitorizar el injerto hematopoyético y guiar las terapias destinadas a modular el mismo. Aunque escasos, existen datos en la literatura que sugieren la presencia de un prendimiento molecular previo a la recuperación hematopoyética propiamente dicha. En el caso del TMO y más aún el TSP, la determinación de este prendimiento precoz podría tener escasa utilidad a la hora de predecir el fallo primario de injerto ya que este sería fácilmente sospechable mediante los recuentos celulares en sangre periférica. Sin embargo, en el caso del TSCU la anticipación de un fallo de injerto o la de una cinética de recuperación tardía podría tener importantes implicaciones en el manejo terapéutico de estos pacientes. La hipótesis principal de trabajo de esta tesis doctoral es la posibilidad de predecir el injerto hematopoyético y su cinética de forma precoz mediante el estudio del quimerismo hematopoyético en médula ósea en la fase de aplasia post-TSCU. Para ello se incluyeron en el estudio 148 pacientes que recibieron un TSCU entre los años 2000 y 2011 en el Hospital Universitario la Fe de Valencia como parte del tratamiento de su neoplasia hematológica. La edad mediana fue de 32 años, con extremos entre 15 y 55 años. Todos los pacientes recibieron un régimen de acondicionamiento ablativo consistente en la combinación de ciclofosfamida o fludarabina con tiotepa, busulfán y ATG. En todos los casos se realizó una punción de médula ósea en el día +14 del TSCU para evaluar el estado del quimerismo. Para el análisis del quimerismo se seleccionó como técnica el estudio de short tandem repeats (pequeñas secuencias de ADN altamente variables) mediante el análisis de fragmentos marcados con fluorescencia. Esta técnica fue seleccionada por su moderada sensibilidad y alta capacidad de cuantificación. El punto de corte para definir la presencia de un quimerismo mixto fue del 90% de material del donante. Un 64% de los pacientes presentaron un quimerismo mixto en el día +14 del TSCU. El estado del quimerismo tuvo una marcada influencia en la incidencia acumulada de injerto mieloide, siendo inferior en los pacientes con una quimera mixta (83% vs. 99%; P < 0.001) y especialmente cuando el resultado del quimerismo de donante fue menor al 60% (98% vs. 50%; P < 0.001). De la misma forma, el injerto mieloide fue sensiblemente más lento en los pacientes que presentaron una quimera mixta (18 vs. 24 días; P < 0.001). En el análisis multivariante sólo la presencia de un quimerismo mixto (P < 0.001) y la dosis de linfocitos T infundidos (P < 0.001) fueron factores predictivos para la incidencia acumulada de injerto mieloide. Estos mismos datos fueron observados para el injerto plaquetar. La presencia de un quimerismo mixto no sólo resultó determinante en la incidencia acumulada de injerto mieloide, sino también en la frecuencia de fallo de injerto. Ésta fue del 43% para pacientes con una quimera de donante menor al 60% frente al 0.7% cuando el quimerismo estaba sobre ese valor. No se encontró una asociación estadísticamente significativa entre el estado del quimerismo y la incidencia de enfermedad de injerto contra huésped. Por tanto, este estudio demuestra que el estado del quimerismo en la fase de aplasia precoz posterior a un TSCU muestra una estrecha relación con la cinética del injerto mieloide y plaquetar, así como con la frecuencia de fallo de injerto. Estos datos abren la puerta a posibles intervenciones terapéuticas basadas en los resultados del qumerismo hematopoyético precoz tras TSCU.