Papel de la transición epitelial mesenquimal en el remodelado bronquiolar de pacientes con EPOCaproximación clínica y farmacológica

Resumen

El remodelado bronquiolar es un proceso patológico, desencadenado por una respuesta inflamatoria anormal y crónica y asociado con la severidad de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (EPOC). El humo de tabaco contribuye al remodelado y a la fibrosis peribronquiolar, asociados con la obstrucción del flujo aéreo en esta enfermedad. La transición epitelial mesenquimal (TEM), un cambio de células epiteliales diferenciadas a células mesenquimales con fenotipo de miofibroblasto, podría estar implicada en la fibrosis peribronquiolar. La presente tesis doctoral examina la TEM en células epiteliales bronquiales primarias de no fumadores, fumadores y pacientes EPOC, así como el efecto in vitro del humo de tabaco en dicha transición. Además de estudiar los mecanismos de señalización implicados, también estudia el efecto en la TEM de un fármaco inhibidor de la fosfodiesterasa 4 (iPDE4). En base a los resultados obtenidos, se establece la presencia de TEM en células epiteliales de bronquiolos de fumadores y pacientes EPOC y su activación por el humo de tabaco in vitro, a través de: la activación de las especies reactivas de oxígeno intracelulares, la liberación de TGF-?1, la fosforilación de ERK1/2 y Smad3 y la disminución del AMPc. Asimismo, los marcadores de TEM están aumentados en fumadores y pacientes EPOC y correlacionan con la función pulmonar. El iPDE4 inhibe la TEM inducida por tabaco en células epiteliales diferenciadas y reduce los marcadores mesenquimales aumentados en células epiteliales primarias de fumadores y pacientes EPOC. Esta tesis proporciona evidencias de un proceso activo de TEM en los bronquiolos de fumadores y pacientes con EPOC, que podría estar inducido por el humo de tabaco. Además, la inhibición de la TEM por el iPDE4 aportaría una posible explicación in vitro de los mecanismos responsables de los efectos del fármaco en la mejora del remodelado y de la función pulmonar descrita en la clínica.