Efectos proinflamatorios de los fármacos antirretrovirales inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósido in vitro e in vivo

Resumen

Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleós(t)ido (ITIAN) son una familia de fármacos empleados en el tratamiento de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Este grupo de antirretrovirales está presente en todas las opciones terapéuticas en combinación con fármacos antirretrovirales de otras familias. La administración de estos compuestos, en particular de abacavir (ABC) y didanosina (ddI), se ha asociado con la aparición de efectos adversos a nivel cardiovascular; sin embargo los mecanismos responsables permanecen sin esclarecer. Empleando modelos in vitro e in vivo, hemos evaluado los efectos de concentraciones clínicamente relevantes de estos antirretrovirales sobre la interacción leucocito-endotelio, la cual es el primer paso en la génesis de las enfermedades cardiovasculares con componente inflamatorio tales como infarto de miocardio, aterosclerosis y trombosis. ABC (fármaco más utilizado de esta familia y análogo de purina), indujo la interacción de leucocitos con el endotelio (venoso y arterial) in vitro e in vivo así como un incremento en la expresión de la molécula de adhesión leucocitaria Mac-1 (CD11b/CD18) en neutrófilos y monocitos tanto humanos como de rata. Aunque la expresión de ICAM-1 no se vio modificada por este fármaco, la acumulación leucocitaria inducida por ABC se debe a la interacción Mac-1/ICAM-1, esto se hace evidente por el hecho de que anticuerpos bloqueantes frente a estas moléculas previnieron los diferentes parámetros leucocitarios. Los estudios en los que cada tipo celular (endotelio o leucocitos) fue tratado individualmente indican que el endotelio también posee un papel importante en esta respuesta. Además, a nivel endotelial, ABC promueve la producción de ERO, así como la translocación de NF-?B al núcleo y la pérdida citosólica de su inhibidor I?B-?. Nuestros estudios mostraron una relación estructura-actividad debido al modo en el que los diferentes antirretrovirales actúan: Así, ddI (análogo de purina) reprodujo los efectos tóxicos de ABC, mientras que los análogos de pirimidina lamivudina (3TC), zidovudina (ZDV) y emtricitabina (FTC) o el análogo de nucleótido tenofovir (TDF) no produjeron cambios significativos en ninguno de los parámetros evaluados. Esto sugiere que ABC y ddI están afectando a la ruta de señalización purinérgica y que el ATP está implicado en estos efectos. De este modo, ABC causó tanto un incremento en los niveles de ATP intracelular como una reducción de la expresión de CD73 (enzima responsable de la degradación del ATP) tanto a nivel endotelial como leucocitario. Además, comprobamos el papel del ATP a través de sus receptores P2X7 en el reclutamiento leucocitario inducido por este ITIAN. Por último, la combinación terapéutica ABC/3TC produce el mismo efecto proinflamatorio que ABC. Sin embargo, la alternativa terapéutica FTC/TDF no promueve dichos efectos. En conclusión, el presente trabajo describe el mecanismo proinflamatorio por el cual los ITIAN análogos de purina y más concretamente, ABC, inducen la acumulación leucocitaria previa al desarrollo de patologías cardiovasculares. Además, destaca la importancia de la estructura química de estos fármacos en el desarrollo de estos efectos tóxicos y apoya la asociación clínica entre estos fármacos y las patologías cardiovasculares.