Discovery and development of Apaf-1 inhibitorsadvancing towards unwanted cell death treatments

Resumen

La apoptosis es un proceso a través del cuál la célula sufre una serie de cambios morfológicos que llevan a su autodestrucción de una manera ordenada y silenciosa. La apoptosis juega un papel clave en la homeostasis de los tejidos, en el desarrollo embrionario, el desarrollo del sistema immune. Asimismo, es la principal causa de muerte en los tejidos que rodean a lesiones agudas como la isquemia. Como consecuencia, cualquier defecto en la apoptosis está asociado a la aparición de una serie de patologías. Así, la ausencia de apoptosis está relacionada con la aparición del cáncer, mientras que una apoptosis excesiva es la causante de daños tisulares después de procesos de hipoxia, aparición de enfermedades neurodegenerativas entre otros. Una proteína clave en la inducción de la apoptosis es Apaf-1. En nuestro laboratorio se eligió esta proteína como diana en el desarrollo de fármacos que pueden disminuir la apoptosis excesiva. En este proyecto de tesis se describe el desarrollo y síntesis de moléculas inhibidoras de Apaf-1 partiendo de una molécula previamente desarrollada en el laboratorio, el peptoide 1. En esta tesis doctoral se describe el desarrollo de una segunda generación de derivados del peptoide 1 no tóxicos y capaces de frenar los procesos de apoptosis en diferentes modelos celulares. Asimismo, se ha determinado el mecanismo de acción de estos compuestos. Son capaces de ejercer su función inhibidora mediante la unión a la proteína Apaf-1 y la inhibición de su capacidad para reclutar y activar a la proteasa procaspasa 9, frenando así el proceso de apoptosis. Se determinaron también las consecuencias para la célula de la inhibición de la proteína Apaf-1 tras un estímulo apoptótico y se determinó un marcado incremento de la viabilidad celular. Finalmente, la estrategia utilizada fue validada para su posible aplicación en clínica a través del desarrollo de un modelo de isquemia en caliente en rata.