Efectos de la exposición crónica al etanol sobre el tráfico intracelular y citoesqueleto como factores implicados en la migración neuronal

Resumen

El consumo de etanol durante la gestación puede inducir una serie de alteraciones graves en el desarrollo del feto, la manifestación más extrema da lugar al Síndrome Alcohólico Fetal (SAF). La exposición prenatal al alcohol es la causa conocida y, además evitable, más importante de retraso mental en el mundo occidental. Además de déficits cognitivos, los niños con SAF presentan múltiples anomalías estructurales en el sistema nervioso central, como reducción de la masa cerebral, y a nivel celular, daños en la migración neuronal, en el proceso de formación de espinas dendríticas y establecimiento de sinapsis. En la actualidad, los mecanismos moleculares implicados en la teratogénesis inducida por el etanol siguen sin esclarecerse. En el presente estudio empleamos neuronas de hipocampo en cultivo primario que se expusieron crónicamente, durante 14 días in vitro, a una dosis moderada de etanol (30 mM). Se analizaron los efectos del etanol sobre el citoesqueleto, y se demostró que el tratamiento disminuía los niveles de actina y tubulina polimerizadas, así como el número y la distribución de los microtúbulos en las dendritas. Los efectos observados podían estar relacionados con la alteración de múltiples proteínas implicadas en las vías de señalización mediadas por las Rho GTPasas (Rac1, Cdc42 y RhoA), que son las principales moléculas reguladoras del citoesqueleto. El tratamiento reducía los niveles de las tres GTPasas, y afectaba la cantidad de las formas activas (unidas a GTP) de Rac1 y Cdc42, así como la de varias proteínas involucradas en dichas vías. La exposición crónica a niveles bajos de alcohol, alteraba la densidad de las espinas maduras y la proporción de los diferentes tipos morfológicos de espinas. Estos efectos, se producían entre la primera y segunda semana de cultivo, y podrían estar causados por la alteración en el equilibrio G-actina/F-actina, causado por los cambios en los niveles de diferentes factores que regulan la organización de la actina filamentosa, que desempeña un papel central en la formación, maduración, y plasticidad de las espinas dendríticas. Otra diana clave en la toxicidad del etanol en neuronas, y estrechamente ligada al citoesqueleto, podría ser el tráfico intracelular. Para evaluar esta posibilidad estudiamos el efecto del etanol sobre la endocitosis, y los elementos y moléculas que participan en el tráfico intracelular (aparato de Golgi, retículo endoplásmico y proteínas motoras). El tratamiento reducía la endocitosis de la albúmina, la cual es degradada en los lisosomas, y producía un desfase en la cinética de captura y reciclaje de la transferrina. Esto podría estar causado por las alteraciones observadas en los niveles de varias moléculas implicadas en las vías endocíticas (proteínas adaptadoras, estructurales y Rab GTPasas). Cabe destacar que el alcohol afectaba notablemente la estructura del aparato de Golgi El efecto tóxico del etanol sobre los orgánulos y las vías que regulan el tráfico intracelular y la dinámica del citoesqueleto, podrían afectar a procesos esenciales para el desarrollo del sistema nervioso, como neuritogénesis, elongación del axón, sinaptogénesis y migración neuronal, conduciendo finalmente a las graves enfermedades mentales descritas en niños expuestos prenatalmente al etanol.