Secuestro del acetaldehído en la prevención de las recaídas en el alcoholismoestudios de eficacia preclínica con D-Penicilamina

Zusammenfassung

La Organización Mundial de la Salud sitúa al alcoholismo como una de las patologías más importantes, siendo responsable directa o indirectamente de los elevados costes de la Sanidad en los países industrializados. Su tratamiento a día de hoy es claramente insatisfactorio. En él, la actuación psicoterapéutica a través de diferentes estrategias es complementada, en muchos casos, con una intervención farmacoterapéutica basada en el empleo de unos pocos fármacos que intentan solventar el mayor problema a nivel clínico: las recaídas durante los períodos de abstinencia. Aunque en los últimos años los tratamientos farmacológicos utilizables para la prevención de las recaídas han experimentado un avance importante, todavía distan mucho de arrojar niveles de eficacia adecuados para que podamos considerar resuelto el problema. Actualmente existe un amplio corpus de datos experimentales que acredita que el acetaldehído (ACD), el principal metabolito del etanol, juega un papel clave en la activación de las neuronas del sistema mesocorticolímbico (SMCL) tras el consumo de alcohol y que estos efectos activadores son cruciales para el desarrollo de la adicción y las recaídas en los pacientes en tratamiento. Este hecho, ha llevado a proponer a los compuestos como la L-Cisteína y D-Penicilamina (DP), como una prometedora nueva intervención terapéutica en el alcoholismo. Esta propuesta se fundamenta en la creciente evidencia experimental que muestra que estos compuestos, al secuestrar el ACD derivado del etanol, producen su desactivación funcional, siendo así capaces de impedir la activación del SMCL tras el consumo de alcohol. Sin embargo, a día de hoy, no existen datos sobre su eficacia en la prevención de las recaídas. La presente Tesis Doctoral, plantea y evalúa esta nueva estrategia terapéutica para el tratamiento de las recaídas basada en el uso de agentes secuestrantes del ACD, en concreto la DP. También analiza la eficacia de una combinación, que teóricamente ejercería efectos preventivos aditivos o sinérgicos: la combinación DP con el antagonista de los receptores opioides naltrexona, que actualmente se encuentra en uso en la terapéutica preventiva de las recaídas en el paciente alcohólico. La eficacia preclínica de estas intervenciones farmacoterapéuticas se evaluará a través de estudios utilizando un modelo animal que permite medir el fenómeno ADE, (Alcohol Deprivation Effect) cuya validez predictiva para la evaluación de la efectividad antirecaída de agentes farmacológicos está ampliamente demostrada y reconocida. Adicionalmente, y a través de estudios farmacocinéticos, se pretende identificar su concentración mínima eficaz y los parámetros farmacocinéticos básicos de la DP, lo cual permitirá iniciar los estudios para el desarrollo de futuros sistemas farmacéuticos que faciliten su adecuada administración en la prevención de las recaídas. Las principales conclusiones obtenidas tras la realización del presente trabajo son: 1- La administración de DP por vía subcutánea en forma de infusión continua es capaz de suprimir de forma dosis-dependiente el fenómeno ADE en nuestro modelo animal, lo que sugiere una adecuada efectividad en la prevención de la recaída en ratas sometidas a un tratamiento de alcoholización crónico. 2- El VTA-p es un lugar clave en la acción preventiva de la DP: la administración directa de la DP en esta región cerebral impide la aparición del fenómeno ADE en nuestro modelo animal, sugiriendo que el secuestro del ACD producido en esta región tras el consumo de alcohol, puede ser clave para evitar el llamado “efecto priming” desencadenante de las recaídas. 3- La acción preventiva de la recaída ejercida por la DP parece ser, en parte, específica (dependiente del secuestro del ACD) e independiente de la alteración de la palatabilidad que este aminoácido provoca tras su administración sistémica, sobre todo a altas dosis. 4- La DP administrada por vía sistémica es capaz de suprimir el ADE cuando las concentraciones plasmáticas de este aminoácido son de alrededor de 3–4 ?g/ml. En estas condiciones, los niveles cerebrales constituyen el 2-3% del nivel alcanzado en plasma. 5- La terapia combinada basada en la administración de DP y NTX es capaz de prevenir el ADE en nuestro modelo animal. Además, esta combinación evita la aparición del ADE demorado, la principal limitación de los tratamientos con antagonistas opioides en los modelos preclínicos de consumo voluntario. 6- La disposición de la DP tras su administración por vía intravenosa rápida es claramente no lineal en un ámbito de dosis que va desde 2 mg/kg hasta 30 mg/kg. El consumo continuado de alcohol conduce a una disminución en los valores de ClT de la DP. El aumento en la edad de los animales no parece, sin embargo, influir en los valores de este parámetro. 7- La semivida de la DP en la fase terminal de las curvas de niveles plasmáticos en la rata es muy baja (se sitúa en torno a los 40 minutos) e independiente de la dosis administrada, lo que aconsejaría, en principio, el diseño de formas farmacéuticas de liberación controlada para una hipotética nueva indicación destinada a la prevención de las recaídas.