Relevance of the macrophage phenotype in mucosal regeneration in Inflammatory Bowel Disease

Resumen

La enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) es una enfermedad crónica, recidivante, de carácter sistémico que afecta principalmente al tracto gastrointestinal. Esta patología engloba dos entidades clínicas, la Enfermedad de Crohn (EC) y la Colitis Ulcerosa (CU), que difieren en algunos aspectos pero comparten la disrupción de la barrera epitelial y la respuesta exacerbada del sistema inmunológico a la flora bacteriana. La etiología de la enfermedad es desconocida pero se sabe que factores genéticos (tanto alteraciones a nivel genético como la presencia de miRNAs), ambientales (tales como la dieta, tabaco, actividad física o la calidad del sueño), flora intestinal y sistema inmunológico contribuyen al desarrollo de la enfermedad. En los últimos años se ha evidenciado que la adecuada recuperación de la mucosa dañada constituye un objetivo clave del tratamiento ya que permite prolongar de forma significativa los periodos de remisión clínica. En la presente tesis nos planteamos como principal objetivo analizar la relevancia de la inmunidad innata, en particular de los macrófagos, en la regeneración de la mucosa intestinal en la EII. Nuestros resultados demuestran la co-existencia de diferentes fenotipos macrofágicos, un fenotipo pro-inflamatorio M1 y un fenotipo antiinflamatorio M2, tanto en la mucosa de pacientes crónicos con EII como en un modelo murino de colitis aguda, siendo prevalente el fenotipo M2 sobre el fenotipo M1 en la mucosa dañada. El análisis de la expresión de mediadores específicamente implicados en los mecanismos de regeneración en las criptas intestinales reveló que la expresión de ligandos Wnt es selectiva de macrófagos M2 y la de ligandos Notch se asocia a macrófagos M1 con lo que estas células parecen modular de forma diferencial las rutas de señalización Wnt y Notch en la mucosa. A pesar de la similitud encontrada en la expresión de receptores de superficie en el fenotipo M2 entre la colitis crónica y la aguda, la función desempeñada por este fenotipo macrofágico parece diferir dependiendo de la fase del proceso inflamatorio, probablemente como consecuencia de una diferente producción de citocinas. En la mucosa de pacientes con EII observamos una prevalencia de macrófagos M2 sobre macrófagos M1 asociada a la activación de la ruta Wnt y la inhibición de la ruta Notch lo que determina una inhibición de la autofagia epitelial y una dañada diferenciación enterocítica. Por el contrario, en el modelo agudo de colitis los macrófagos M2 parecen desempeñar un papel fundamental en la regeneración de la mucosa a través de la síntesis de ligandos Wnt y la activación de la ruta Wnt en el epitelio. En conclusión, el presente trabajo demuestra la relevancia de los macrófagos en la regeneración de la mucosa intestinal en la EII. Estas células, de manera fenotipo-dependiente, se asocian con la inducción de ligandos Wnt y Notch que al señalizar sobre las células epiteliales de las criptas intestinales regulan los procesos de proliferación, diferenciación y autofagia, fundamentales en los mecanismos de regeneración mucosa. Una mejor caracterización funcional de los fenotipos macrofágicos en la mucosa de pacientes con EII ayudará a establecer nuevas aproximaciones celulares en la terapia de la enfermedad inflamatoria intestinal.