Estudio de la implicación de los receptores de quimiocinas CXCR3-A y CXCR7 y sus ligandos en la progresión del melanoma cutáneo humano.

Resumen

El melanoma es un tumor maligno que se desarrolla a partir de los melanocitos, células que derivan de la cresta neural. La mayoría de los melanomas se localizan en la piel y menos frecuentemente en mucosas y otras localizaciones. Al igual que en la mayoría de los tumores malignos, la principal causa de mortalidad en el melanoma es la aparición de metástasis, por lo que es muy importante que la detección del tumor tenga lugar antes de que se inicie este proceso. En la mayor parte de casos, el diagnóstico precoz se puede realizar de forma relativamente sencilla, debido a que el melanoma presenta dos fases de crecimiento bien diferenciadas, una radial (intraepidérmica) y otra vertical (intradérmica). En la primera, fase radial, el melanoma prácticamente no tiene capacidad de metastatizar. Sin embargo, la fase de crecimiento vertical del melanoma maligno está asociada a un potencial metastásico importante, lo que a su vez es responsable de una alta tasa de mortalidad. Las quimiocinas son una superfamilia de pequeñas citoquinas con propiedades quimiotácticas. Se ha descrito su relación con el proceso neoplásico a nivel de senescencia, transición epitelio-mesenquimal, crecimiento tumoral, angiogénesis, desarrollo de metástasis y activación del sistema inmune; así como el paso de la fase radial a la vertical y al desarrollo de metástasis en distintas localizaciones en el caso del melanoma. Kawada y cols. demuestran que CXCR3 puede tener un papel importante en el proceso de metástasis de células de la línea B16F10 (línea celular de melanoma) hacia los ganglios linfáticos en ratones, y que la abundancia de las quimiocinas CXCL9 y CXCL10 en los ganglios linfáticos facilita la aparición de metástasis mediada por CXCR3. Recientemente se ha caracterizado un nuevo receptor de citocinas, CXCR7, cuya expresión está implicada en la formación de metástasis linfáticas y peor pronóstico en cáncer de mama y de pulmón. Este receptor tiene dos ligandos, CXCL11 y CXCL12, que también se unen la los receptores CXCR3 y CXCR4 respectivamente, y cuyo papel en la progresión e invasión del cáncer es bien conocido Sabiendo que las quimiocinas y sus receptores también se expresan en numerosos tipos de células tumorales, planteamos la hipótesis de que los niveles de expresión de los receptores CXCR3-A, CXCR7 y sus ligandos, las quimiocinas CXCL9, CXCL10, CXCL11 y CXCL12, así como la proporción ligando/receptor en el microambiente tumoral podrían estar implicados en los mecanismos de diseminación metastásica del melanoma cutáneo humano. Para ello estudiamos la expresión de estas moléculas muestra provenientes de tumores humanos (qPCR) y las relacionamos con los distintos grupos de progresión tumoral, así como con las variables clínico-patológicas. También se estudiaron 9 líneas celulares mediante IHQ y q PCR, para demostrar la expresión de estas moléculas por las propias células de melanoma. Nuestros resultados mostraron cómo las células de melanoma y también las del microambiente tumoral expresan las quimiocinas y receptores de quimiocinas estudiados; además indican cómo los niveles de CXCR7 y CXCL12 disminuyen con la progresión tumoral, mientras que los niveles de expresión relacionados con CXCR3 y sus receptores aumentan. Además los niveles de CXCL12 y CXCR7 se correlacionan con un seguimiento clínico favorable del paciente.