Simulación de estudios de bioequivalenciaSensibilidad de los analitos en fármacos con farmacocinética similar al ácido acetilsalicílico y a la cafeína. Validación de modelos semifisiológicos.

Resumen

En los estudios de bioequivalencia se comparan las curvas de concentraciones plasmáticas-tiempo de un grupo de voluntarios a los que se les ha administrado el medicamento de referencia y el medicamento problema. Esa comparación se realiza evaluando la velocidad y magnitud de absorción del medicamento problema, con respecto al de referencia. Por ello, los parámetros analizados son el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) y la concentración plasmática máxima (Cmax) (EMA, 2010). La EMA y la FDA (EMA, 2010; FDA, 2001, 2003) establecen que el intervalo de confianza del 90%, para la relación (test/referencia) de las medias geométricas poblacionales de los parámetros AUC y Cmax, debe encontrarse dentro del intervalo de aceptación del 80,00-125,00%. El intervalo de confianza se calcula usando la variabilidad residual obtenida de un ANOVA tras separar las distintas fuentes de variabilidad que puedan afectar a los resultados del estudio. En principio, de acuerdo con las recomendaciones de la EMA y la FDA, la evaluación de la bioequivalencia debe basarse en las concentraciones de fármaco padre, ya que el perfil de concentraciones plasmáticas-tiempo del fármaco padre es más sensible a los cambios de una formulación que el metabolito (EMA, 2010; FDA, 2003). Sin embargo, la EMA y la FDA tienen criterios distintos en cuanto a las situaciones en las que se puede aceptar la medida de un metabolito. Debido a estas diferencias, el grupo de investigación del Profesor Dr. Casabó inició el estudio de la sensibilidad de los distintos analitos (fármaco padre y metabolitos) en los ensayos de bioequivalencia, para conocer en qué situaciones es recomendable o necesario medir el metabolito. Las herramientas de trabajo fueron el modelado farmacocinético poblacional y la simulación: se crearon modelos semifisiológicos con un metabolismo concreto, con los que se realizaron una serie de simulaciones cambiando la constante de disolución in vivo, para obtener concentraciones plasmáticas individuales del fármaco padre y del metabolito. Esto se realizó en un primer momento de forma teórica, con dos tipos de modelos farmacocinéticos semifisiológicos: uno con una sola vía metabólica (metabolismo hepático) (Fernández-Teruel y col., 2009a; Fernández-Teruel y col., 2009b) y otro con dos vías metabólicas y con metabolismo de primer paso hepático e intestinal (Navarro-Fontestad y col., 2010). Esta tesis continúa la misma línea de investigación, y presenta un nuevo modelo, para fármacos que sufren un efecto de primer paso hepático e intestinal, que da lugar a la formación de dos metabolitos principales en dos generaciones. Con este modelo, se han simulado ensayos de bioequivalencia, comparando una formulación de referencia con seis formulaciones test de constante de disolución in vivo decreciente. Por otro lado, en esta tesis se realiza la validación del modelo propuesto, así como del modelo con una sola vía metabólica (hepática), mediante la comparación de las gráficas de concentraciones plasmáticas-tiempo obtenidas en las simulaciones con datos experimentales publicados. Las sustancias empleadas en el proceso de validación son fármacos con metabolismo suficientemente conocido, representativo de cada modelo propuesto. El modelado y simulación se han realizado con el programa informático NONMEM, programando las ecuaciones diferenciales que definen el modelo estructural y los modelos de variabilidad interindividual y residual. Los datos de AUC y Cmax obtenidos de las simulaciones de los ensayos de bioequivalencia han sido tratados posteriormente con Excel, para calcular los cocientes y para realizar el ANOVA que nos permita determinar los resultados de bioequivalencia. Los objetivos de esta tesis son: 1. Presentar un modelo farmacocinético semifisiológico que muestre un metabolismo secuencial hepático e intestinal y validarlo, comparando concentraciones plasmáticas simuladas, con datos experimentales publicados de AAS. 2. Determinar el analito (compuesto padre o sus metabolitos) más sensible a los cambios en la formulación que implican una disminución en la constante de disolución in vivo, cuando se simulan estudios de bioequivalencia con el modelo citado en el objetivo número 1. 3. Presentar un modelo semifisiológico que muestre un metabolismo exclusivamente hepático que dé lugar a un metabolito principal y validarlo, comparando concentraciones plasmáticas simuladas, con datos experimentales publicados de cafeína, tanto en sujetos sanos como en pacientes cirróticos. Los resultados de la validación de los dos modelos propuestos han mostrado que las curvas de concentraciones plasmáticas-tiempo simuladas, tanto del fármaco padre como del metabolito principal, se ajustan a los datos experimentales publicados. Los resultados de bioequivalencia para el modelo con metabolismo secuencial hepático e intestinal, han demostrado que el fármaco padre es el analito más sensible a las diferencias de constante de disolución in vivo entre la formulación test y la de referencia.