Análogos de las benztropinas como agentes terapéuticos para la adicción a la cocaínaEstudios preclínicos en modelos animales de conducta adictiva

Resumen

La adicción a cocaína es un fenómeno de gran importancia clínica y social. Las consecuencias negativas que produce el abuso de estas sustancias son significativas, incluyendo problemas médicos, psicosociales y laborales para los individuos afectados. Además, su abuso está asociado a tasas incrementadas de crimen y violencia. La dependencia se caracteriza por tasas elevadas de recaída en un patrón cíclico de búsqueda y consumo. Estas recaídas pueden producirse incluso después de períodos prolongados de abstinencia. Dadas estas premisas, uno de los principales objetivos de nuestro trabajo es la identificación de fármacos que puedan atenuar el deseo compulsivo (“craving”) de consumir y reducir la incidencia de recaídas en animales experimentales. Además de mitigar el craving, estos fármacos deberían poseer un escaso o nulo potencial de abuso y carecer de los fuertes efectos psicoestimulantes característicos de estas drogas. La búsqueda de nuevas medicaciones para el tratamiento de la adicción se ha centrado en la identificación de sustancias que actúen como sustitutos de la droga estimulante produciendo efectos similares en la transmisión dopaminérgica y/o ejerciendo acciones antagonistas que impidan la unión al transportador de dopamina. La mayoría de los esfuerzos se han centrado en el diseño de moléculas que mimeticen la unión al transportador pero con un menor efecto estimulante y una acción farmacológica más duradera. Los estudios presentados han caracterizado el potencial de abuso y e terapéutico de dos análogos derivados de la benzotropina (BZT), el AHN 1-055 y el JHW 007. Estas moléculas se caracterizan por tener una alta afinidad por el DAT y una pauta lenta y duradera de acción farmacológica. Para llevar a cabo el trabajo administramos cada uno de los análogos en combinación con cocaína o anfetamina empleando diferentes modelos animales de adicción a psicoestimulantes tales como actividad locomotora, sensibilización, preferencia de lugar condicionada (CPP) y autoadministración (SA), acompañados de tecnicas de Western blot. Los resultados de estos ensayos han mostrado que ambos análogos no se comportan como estimulantes clásicos, mostrando significativamente menor capacidad estimulante a la vez que atenúan o bloquean completamente algunos de los efectos, tanto comportamentales como neurobiológicos inducidos tanto por los psicoestimulantes. Además, se muestran evidencias de que el tratamiento sustitutivo con el AHN-1055 como reduce la vulnerabilidad de recaída en individuos consumidores, apoyando la hipótesis de que pueden ser moléculas apropiadas para el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes.