Estudio farmacocinético poblacional de antirretrovirales en rata

Resumen

RESUMEN El saquinavir y ritonavir, son fármacos antirretrovirales pertenecientes a la familia de inhibidores de la proteasa, caracterizados por poseer una biodisponibilidad oral absoluta irregular, que en el caso del saquinavir además es baja. Ambos son substrato de enzimas metabólicas, como el CYP3A4 y de secreción intestinal. Actualmente, se utilizan en combinación, ya que el ritonavir es un potente inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de modo que aumenta la biodisponibilidad oral del saquinavir. Objetivos Pese a que la interacción de saquinavir y ritonavir ya ha sido descrita en estudios previos, hasta la fecha, se desconoce la relevancia del hígado e intestino en el efecto de primer paso de estos fármacos. Por ello, se han establecido los siguientes objetivos: -Evaluar la linealidad cinética en los procesos del LADME del saquinavir, después de la administración de diferentes dosis del fármaco por vía IV, oral e IP. -Calcular la biodisponibilidad oral e intraperitoneal del saquinavir y describir la importancia y localización del efecto de primer paso de saquinavir, tras su administración por vía intraperitoneal y oral. -Describir en términos farmacocinéticos las posibles interacciones entre saquinavir y ritonavir, cuando se administran en combinación. Materiales y Métodos Para cumplir con los objetivos, se realizan ensayos in vivo, en los que ratas Wistar se han sometido a la canulación de la vena yugular. La valoración de los fármacos en las muestras plasmáticas purificadas se ha realizado mediante CLAE/ UV. Los datos se han sometido a un análisis no compartimental individual y como promedio simple de datos, mediante el programa informático WinNonlin® 4.1., para evaluar la linealidad cinética y calcular la biodisponibilidad. A continuación, los datos se han sometido a un análisis farmacocinético poblacional mediante el modelo no lineal de efectos mixtos a través de la regresión no lineal (NONMEM, 5.0) por mínimos cuadrados extendidos, con doble precisión y estimación de primer orden (FO), para describir los procesos del LADME de cada uno de los fármacos y la interacción entre estos. Conclusiones -El análisis no compartimental no resulta útil para el cálculo de la biodisponibilidad oral del saquinavir y no permite deslindar la participación de los órganos metabolizadores en el proceso global de eliminación del fármaco. -El análisis poblacional indica que en la fase de disposición del saquinavir intervienen una unión dinámica y saturable a proteínas plasmáticas y una eliminación con cinética de Michaelis-Menten desde el compartimento enterocito y hepatocito. En la fase de incorporación del saquinavir tras su administración oral, interviene un proceso de absorción de orden uno junto con un proceso de secreción intestinal mediado por transportador. La administración intraperitoneal, pone de manifiesto una precipitación del fármaco en la cavidad abdominal, actuando la disolución como factor limitativo de la absorción. - Los valores de los parámetros farmacocinéticos que describen el perfil del saquinavir indican que el intestino desempeña el papel más importante en el proceso metabolizador del fármaco. - El análisis poblacional realizado con la información de ritonavir disponible, no ha permitido esclarecer de forma unívoca la cinética de eliminación del fármaco. De modo que las opciones, cinética de orden uno y de Michaelis-Menten, resultan adecuadas para describir el proceso de disposición del fármaco, junto con un proceso de unión dinámica y saturable a proteínas plasmáticas. La incorporación del fármaco se describe mediante una cinética de orden uno, limitada por un orden cero. - La interacción entre el saquinavir y ritonavir se ha puesto de manifiesto en los modelos híbridos fisiológicos farmacocinéticos. Los procesos implicados en la interacción son el proceso de biotransformación intestinal y hepática, de manera que el ritonavir inhibe el metabolismo del saquinavir. Por otra parte, se pone de manifiesto que el saquinavir desplaza al ritonavir de su unión a proteínas plasmáticas. __________________________________________________________________________________________________ SUMMARY Saquinavir and ritonavir belong to the protease inhibitors family, being currently used in combination in the management of AIDS. Saquinavir is characterized by a low and variable oral bioavailability which can be increased by the addition of ritonavir. Although the interaction between these drugs has already been reported in previous studies, to date, there is still lack of information regarding the roles of liver and intestine in their first pass metabolism. Thus, the aim of this study was to assess the pharmacokinetic profile for these drugs and their interaction, determining the participation of the metabolic organs. To achieve this aim, assays in rats subjected to the jugular vein cannulation were performed, administering different doses of the drugs by IV, IP and oral routes. The amount of drug in plasma samples was quantified by HPLC/UV technique. The population approach by means of NONMEM showed as main conclusions that the intestine plays the most important role in saquinavir first pass metabolism. In addition, it showed the interaction between these two drugs at the hepatic and intestinal biotransformation level, so that ritonavir inhibits saquinavir metabolism. As well as a displacement of ritonavir plasma protein binding produced when saquinavir is coadministered.