Influencia de la variabilidad glucémica sobre la salud micro y macrovascular en niños y adolescentes con diabetes tipo 1

Resumen

INTRODUCCIÓN: La enfermedad cardiovascular precoz es la principal causa de morbi-mortalidad en el paciente diabético. Se ha demostrado que el estrés oxidativo, responsable del daño vascular, es mayor en condiciones de hiperglucemia intermitente que durante la hiperglucemia mantenida. La implicación de la variabilidad glucemia como causa de las complicaciones vasculares de la diabetes es controvertida y prácticamente no estudiada en la edad pediátrica. HIPÓTESIS: La variabilidad glucémica se relaciona en niños y adolescentes diabéticos tipo 1 con las complicaciones subclínicas macro y microvasculares. MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio transversal, analítico y observacional realizado en la Unidad de Diabetes y Consultas Externas del Hospital de Sagunto. Dos grupos (diabéticos y controles) emparejados por edad y sexo. Se excluyen los menores de 6 años de edad por la dificultad técnica de las mediciones. Durante la semana de estudio se realiza valoración de neuropatía periférica (mediante anamnesis, estudio de reflejos y sensación vibratoria), fotografía fúndica (para estudio de retinopatía), cálculo del filtrado glomerular (FG) mediante el aclaramiento de creatinina y estimado según la fórmula de Schwartz-IDMS 2009, determinación de albúmina en la primera orina de la mañana, presión arterial clínica y por Monitorización Ambulatoria de la Presión Arterial (MAPA), valoración del grosor íntima-media en carótida mediante ultrasonidos y análisis de los datos por radiofrecuencia, de la rigidez arterial (velocidad de onda de pulso y análisis de la onda de pulso) mediante oscilometría braquial (sistema Mobil-O-Graph), determinación de perfil lipídico y valor de HbA1c al inicio del estudio, valoración de la variabilidad de la glucemia para el periodo de meses a partir de la desviación estándar de la HbA1c de toda la enfermedad y en el año previo, análisis de la variabilidad glucémica para el periodo de horas-días a través de datos de glucosa del glucómetro de autocontrol (de las 12 semanas previas y de los tres días centrales del estudio) y de un monitor continuo de glucosa intersticial (MCG). Para el estudio de la variabilidad glucemia en horas-días se utilizan índices (desviación estándar de la glucosa, coeficiente de variación, rango intercuartílico, MAGE, CONGA) y el análisis de series temporales (detrended fluctuation analysis, DFA, y gráfico de Poincaré). Con este último método se pretende evaluar no sólo la fluctuación sino también la dinámica de la glucosa. El DFA calcula el coeficiente alfa, que informa de la regulación del sistema, con valores entre 0,5-1,5 en series complejas y >1,5 en series con peor regulación. Los parámetros asociados al gráfico de Poincaré son el eje menor, que informa de la variabilidad a corto plazo, el eje mayor, que indica la variabilidad a largo plazo o dispersión de los datos a lo largo del registro, y la excentricidad, que indica el tipo de variabilidad predominante. RESULTADOS COMENTADOS: Características generales: La muestra la constituyen 41 pacientes (29 varones) y los mismos controles. Comparado con otras series que estudian daño vascular en diabéticos es una muestra más joven, con mejor perfil lipídico y buen control metabólico medido por HbA1c (menor de 7,5% en un 41,46% de la muestra al inicio del estudio). Variabilidad glucémica: El índice MAGE medido por el glucómetro es 6,82 mmoL/L y por el MCG es de 7,18 mmoL/L, ambos valores menores al de otras series pediátricas. El valor medio del coeficiente alfa de la glucosa obtenido con el DFA es 1,54. El valor medio de los parámetros asociados al gráfico de Poincaré es 5,09 mg/dL para el eje menor, 98,75 mg/dL el eje mayor y 19,77 la excentricidad. No se pueden establecer comparaciones puesto que no existen publicaciones pediátricas que realicen este tipo de análisis. El grupo de diabéticos con mayor coeficiente alfa (>1,5, n=27) y con mayor excentricidad de la glucosa (21,90, n=13) presentan mayor variabilidad según los índices habituales y peor control metabólico medido por la HbA1c. Daño vascular: No hemos encontrado ningún caso de retinopatía, neuropatía periférica ni microalbuminuria persistente. El FG estimado es menor de 75 mL/min/1,73 m2 en dos pacientes, lo que no se constata mediante el aclaramiento de creatinina. El valor medio de aclaramiento de creatinina es de 136 mL/min/1,73m2, próximo al considerado como hiperfiltración, pero sin diferencias con los controles. El valor medio en diabéticos de grosor de íntima-media en carótida es de 442,9 micrometros, sin apreciar diferencias con los controles. El porcentaje de hipertensión por MAPA en diabéticos es a nivel global inferior al de otras series (17,5%) y el de hipertensión enmascarada similar (12,5%). Y como ocurre en otras publicaciones pediátricas, la hipertensión del niño diabético presenta un predominio nocturno (57%). El porcentaje de pacientes que no presentan ritmo nictameral es del 50%, con una distribución también similar a la de otras series de diabéticos (40% no lo presentan para la presión sistólica y 2,5% para la diastólica). El grupo de diabéticos con un aumento exclusivo de las cargas presenta datos de mayor rigidez arterial (mayor velocidad de onda de pulso, presión sistólica central, P1 y P2) que el que las tiene normales. Los diabéticos tienen mayor desviación estándar de la presión arterial que los controles. Respecto a los parámetros de rigidez arterial sólo una paciente presenta valores superiores a los percentiles de referencia, y además es hipertensa por clínica y por MAPA. Los valores de los parámetros de rigidez arterial obtenidos en la medida puntual son similares a los del registro de 24 horas, lo que da más consistencia al dato. En ambos casos (medida puntual y registro de 24 horas) son mayores en diabéticos que en controles. Comparados publicaciones que estudian la rigidez arterial con tonometría (estudio SEARCH), obtenemos menor valor de velocidad de onda de pulso (4,52 m/segundo vs 5,3 m/segundo) y mayor del índice de aumento (16% vs 2,2%). Este hallazgo ha sido comprobado en adultos y sugiere que el sistema oscilométrico infraestima el valor de la velocidad de onda de pulso y sobreestima el del índice de aumento. El índice de rigidez arterial ambulatoria (Ambulatory Arterial Stiffnnes Indez, AASI), que se puede obtener a partir de cualquier registro de MAPA a través de la regresión de los valores de presión diastólica frente a los de presión sistólica, se correlaciona con otros parámetros de rigidez (velocidad de onda de pulso, presión sistólica central). Con el análisis de series temporales de presión y rigidez, observamos que los diabéticos presentan valores superiores respecto a los controles del eje mayor de la presión arterial media, de la velocidad de onda de pulso y de parámetros de rigidez, lo que indica una mayor variabilidad de estos parámetros a largo plazo. Asociación variabilidad glucémica-daño vascular: Establecemos la asociación entre variabilidad glucémica y daño vascular mediante correlaciones bivariadas y posteriormente con modelos de regresión lineal múltiple. No observamos ningún tipo de asociación entre variabilidad glucémica y los parámetros analíticos de función renal ni con el grosor de íntima-media en carótida. En ninguno de los modelos de regresión lineal múltiple el tiempo de evolución de la enfermedad o el valor de HbA1c son significativos. Observamos que el único determinante de la frecuencia cardíaca es la excentricidad de la glucosa, con un coeficiente beta positivo (para la frecuencia cardíaca de 24 horas, beta de excentricidad de glucosa 0,743, p0,007, R2 0,159; para la frecuencia cardíaca en el periodo actividad, beta de excentricidad de glucosa 0,832, p 0,005, R2 0,169). La desviación estándar de la presión arterial media en actividad también está determinada de manera positiva por el eje menor de la glucosa y de manera negativa por el coeficiente alfa de la glucosa (beta de eje menor de glucosa 0,623, p 0,034 y beta de coeficiente alfa de glucosa -9,639, p 0,020, R2 0,203). El eje menor de la presión arterial media está determinado por el coeficiente alfa de la glucosa, también con un coeficiente negativo (beta de coeficiente alfa de glucosa -8,213, p 0,005, R2 0,180) y la excentricidad de la presión arterial media por el índice MAGE obtenido con el MCG (beta de índice MAGE 0,062, p 0,025, R2 0,190). Respecto a los parámetros de rigidez arterial, el coeficiente alfa de la glucosa adquiere significación para el eje menor de la presión diastólica central (beta -0,6091, p 0,014, R2 0,205) y para el coeficiente alfa de la presión sistólica central (beta 0,530, p 0,001, R2 0,256). Asociación HbA1C-daño vascular: Los diabéticos con valores de HbA1c mayores de 6,9% presentan un aumento de las medias de presión nocturnas (sistólica, diastólica y media) y de ciertas medidas de rigidez arterial (presión sistólica central en actividad, diastólica central puntual, de 24 horas y del periodo descanso). Asociación grosor de íntima-media en carótida y rigidez arterial con otros factores de riesgo cardiovascular: No hemos encontrado asociación entre el grosor de íntima-media en carótida y rigidez arterial con otros factores de riesgo cardiovascular. CONCLUSIONES: 1. Nuestra población diabética, comparada con otras series pediátricas que estudian daño vascular, es más joven, con menor tiempo de evolución y con mejor control metabólico medido por HbA1c. 2. Estas características pueden explicar la ausencia de retinopatía y de neuropatía periférica. Tampoco se ha observado ningún caso de microalbuminuria persistente, y el filtrado glomerular estimado por la fórmula de Schwartz-IDMS 2009 y por el aclaramiento de creatinina no difiere del grupo control. 3. La variabilidad glucémica medida por el índice MAGE es inferior a la de series de similares características, calculado tanto con el glucómetro como con el sensor de glucosa intersticial. 4. Los parámetros derivados del análisis de series temporales muestran buena correlación con los índices habituales de variabilidad glucémica. Además proporcionan información sobre la homeostasis de la glucemia (coeficiente ? del DFA) y facilitan la interpretación de un amplio número de medidas de glucosa (elementos del gráfico de Poincaré). 5. El valor medio del coeficiente ? de la glucosa de nuestra muestra es 1,54. No hemos podido establecer comparaciones con series pediátricas debido a la ausencia de publicaciones. 6. La dispersión de las medidas de glucosa, valorada con el gráfico de Poincaré a lo largo del registro de 72 horas (eje mayor), es similar a la observada en adultos. El resto de parámetros (eje menor y excentricidad) no son comparables por diferencias metodológicas. 7. El grosor de la íntima-media en carótida en diabéticos es similar al de los controles. 8. El porcentaje de hipertensión por MAPA es parecido al de otras series, y como es habitual en diabéticos, hay un predominio de ella en el periodo nocturno. La frecuencia de pérdida de ritmo nictameral y su distribución, según el componente de presión afectado, son similares a los referidos en la literatura. 9. Los niños y adolescentes con un aumento exclusivo de las cargas de presión ya presentan datos de mayor rigidez arterial, lo que apoyaría la introducción de este parámetro en el análisis de la MAPA. 10. Observamos mayor desviación estándar de la presión arterial en la población diabética respecto a los controles. Ello sugiere una posible disfunción autonómica cardiovascular. 11. Las alteraciones en las medidas puntuales de rigidez arterial son escasas comparadas con los valores de referencia. 12. Las medidas de rigidez arterial, tanto puntuales como en el registro de 24 horas, son mayores en los pacientes que en los controles. El aumento de la rigidez arterial precede al incremento del grosor de la íntima-media en carótida. 13. El Ambulatory Arterial Stiffnnes Index, que se puede calcular a partir de cualquier registro de MAPA, se correlaciona con otros parámetros de rigidez arterial (VOP y PASc). 14. El análisis de series temporales de las medidas de rigidez sugiere que hay una mayor variabilidad de éstas en los pacientes a lo largo del registro de 24 horas. Es decir, los diabéticos no sólo son más rígidos, sino también más variables. 15. Observamos una discordancia en los resultados de la velocidad de onda de pulso y el índice de aumento corregido para la frecuencia cardíaca, lo que parece indicar que el sistema de medida Mobil-O-Graph® infraestima el valor de la velocidad de onda pulso y sobreestima el del índice de aumento. 16. La variabilidad glucémica, valorada mediante el análisis de series temporales, se asocia al daño vascular. El coeficiente ? de la glucosa se asocia a la variabilidad de la presión y de la rigidez arterial, ambas estimadas por el análisis de series temporales. También observamos asociación entre el coeficiente ?, eje menor y eje mayor de las curvas de glucosa y los indicadores de disfunción autonómica (desviación estándar de la presión arterial y frecuencia cardiaca). 17. No observamos asociación de la variabilidad glucémica con la función renal ni con el grosor de la íntima-media en carótida. 18. Aunque en conjunto la HbA1c no se correlaciona con el grosor de la íntima-media en carótida, las alteraciones en la MAPA y las medidas de rigidez, los diabéticos con HbA1c mayor de 6,9% presentan un aumento significativo de las presiones nocturnas y ciertas medidas de rigidez arterial. 19. El grosor de la íntima media en carótida y las medidas de rigidez arterial no se asocian a otros factores de riesgo cardiovascular. 20. Basado el los resultados de nuestro estudio es posible realizar las siguientes recomendaciones: a. Incluir las cargas de presión en el análisis de la MAPA. b. Emplear el análisis de series temporales (DFA y gráfico de Poincaré) en el tratamiento de datos obtenidos a partir del sensor de glucosa intersticial y de registros de MAPA, ya que facilita la interpretación de múltiples datos, ofrece información sobre su regulación y permite establecer correlaciones que no se observan con el análisis habitual.