Papel de los receptores angiogénicos del VEGF en la apoptosis y migración celular de la leucemia linfática crónica-B. Correlación con los receptores de quimiocinas CXCR4, CCR7 Y CD49d y las características clínicas de los pacientes

Resumen

La leucemia linfática crónica B es un síndrome linfoproliferativo caracterizado por un balance entre la proliferación celular en los tejidos y la apoptosis espontánea que se traduce en un incremento progresivo de linfocitos neoplásicos en sangre periférica con invasión de ganglios y medula ósea. La migración celular depende de la expresión de factores pro-angiogénicos y de los receptores de quimiocinas de las células B-LLC, que favorecen la diseminación y prolongan la supervivencia de estas células. En este trabajo de investigación analizamos los niveles de expresión de los receptores angiogénicos VEGF-R1, VEGF-R2 y VEGF-R3 en células de LLC-B por citometría de flujo y PCR cuantitativa así como de los factores de crecimiento VEGF y bFGF y la regulación de la producción de la metaloproteinasa-9. Así mismo, determinamos el efecto de la vía VEGF/VEGF-R en la apoptosis y migración de células LLC-B y correlacionamos los datos obtenidos con los patrones de expresión de CXCR4 y CCR7 y de la integrina CD49d (?4?1) como con las características clínicas y biológicas de los pacientes. Los resultados obtenidos permiten mejorar la identificación de grupos de pacientes con diferente capacidad de respuesta a VEGF. Del mismo modo, los resultados sugieren el potencial papel de VEGF y del receptor de quimocinas CXCR4 como dianas terapéuticas de la enfermedad. Por otro lado, dado que unos niveles elevados de expresión de los factores angiogénicos VEGF y bFGF se relacionan con un mal pronóstico en LLC-B, estudiamos también en una serie de 230 pacientes, los polimorfismos 936 C/T rs3025039, rs 833052, rs 1109324 y rs 1547651 del gen VEGF;-710 C/T del gen VEGF-R1; y 223 C/T del gen bFGF. Los resultados muestran que el alelo 936T en el SNP rs3025039 del gen VEGF se asocia con un menor riesgo de desarrollar LLC-B. Por su parte, la variante genotípica T/- del SNP rs1449683 en el gen bFGF juega un papel importante en la iniciación de la enfermedad y en su progresión, mostrando una reducción de la supervivencia. El patrón de expresión obtenido puede mejorar el proceso de adopción de decisiones clínicas en base al subgrupo de riesgo del paciente.