Influencia de los polimorfismos genéticos en la Leucemia Mieloide Crónica

Resumen

La leucemia mieloide crónica (LMC) es una neoplasia mieloproliferativa crónica de carácter clonal con origen en una célula madre pluripotencial común a las tres series hematopoyéticas. La historia natural de la LMC progresa desde una fase crónica relativamente benigna a la aparición de una fase terminal o de crisis blástica caracterizada por un cuadro de insuficiencia medular, similar al de las leucemias agudas y generalmente refractario al tratamiento. La enfermedad se caracteriza por la presencia de una alteración citogenética, el cromosoma Filadelfia (Ph), producto de una translocación recíproca entre los cromosomas 9 y 22 en las células hematopoyéticas, que genera el oncogén BCR/ABL, dando lugar a la síntesis de una proteína con actividad tirosinacinasa aumentada (la proteína BCR/ABL). En la patogénesis de la LMC parece desempeñar un papel relevante la actividad de la oncoproteína BCR/ABL. De hecho su actividad es considerada fundamental en la proliferación neoplásica de la LMC y, por ello, la mayoría de los fármacos utilizados en su tratamiento basan su acción terapéutica en la inhibición específica de la proteína tirosinocinasa BCR/ABL. Uno de estos inhibidores, el imatinib mesilato, constituye en la actualidad el tratamiento de elección de primera línea para los pacientes con LMC, tras demostrarse su superioridad terapéutica respecto a otros tratamiento. A pesar de la gran eficacia del imatinib, algunos enfermos con LMC no responden adecuadamente al tratamiento de entrada o, lo que es más frecuente, tras presentar una respuesta terapéutica inicial. Las alteraciones estructurales derivadas de la formación de la proteína BCR-ABL (dimerización proteica, localización citoplasmática exclusiva) tienen como consecuencia una desregulación del efecto tirosinacinasa, de forma que la enzima está activada continuamente. El resultado de ello es la activación anómala de una serie de vías de transmisión intracelular de señales en los progenitores Ph positivos, que conduce a un incremento de su actividad proliferativa, a una alteración de su adhesión al estroma medular, y a una disminución de la apoptosis celular, siendo estos procesos la base de la patogénesis de la LMC. Con todo, es preciso conocer con mayor profundidad los mecanismos implicados en la génesis y en la evolución clínica de la LMC. En este sentido, falta información acerca de la influencia de la variabilidad genética interindividual en la susceptibilidad a desarrollar una LMC y en la respuesta al tratamiento. Entre los factores que determinan dicha variabilidad genética se encuentran los polimorfismos de un único nucleótido (SNPs). Los SNPs son variaciones de un solo nucleótido en una posición determinada de la secuencia del ADN que originan variantes alélicas de cada gen que se distribuyen ampliamente en la población general y se les considera responsables en parte de la variabilidad interindividual en la susceptibilidad genética a desarrollar enfermedades, entre ellas el cáncer, o en la probabilidad de responder al tratamiento.Por tanto cabría esperar que los polimorfismos genéticos de los distintos componentes implicados en la vía de señalización de BCR-ABL y en la distribución del imatinib influyesen en la susceptibilidad a desarrollar una LMC, y en la respuesta al tratamiento. La población total a estudio La población total a estudio incluye una serie de 190 pacientes diagnosticados de LMC (BCR-ABL positivos) Además, para el estudio de la predisposición genética a desarrollar una LMC se ha incluido un grupo control compuesto por 370 individuos sanos.Para el estudio de la respuesta al tratamiento con imatinib se seleccionaron 105 pacientes que cumplían los siguientes criterios: Sujetos afectos de LMC en fase crónica inicial o de menos de un año de evolución, en tratamiento con imatinib, a las dosis de 400 mg/día, durante un período mínimo de seis meses;disponibilidad de los datos clínicos, hematológicos iniciales y evolutivos (edad, sexo, tamaño del bazo, cifra de hemoglobina, leucocitos, plaquetas, porcentaje de basófilos y eosinófilos, porcentaje de blastos en sangre periférica, porcentaje de blastos en médula ósea, índice de Sokal [272], presencia o no de alteraciones citogenéticas adicionales al cromosoma Ph y tipo de tránscrito BCR/ABL), y disponibilidad de muestras de ADN genómico para realizar los estudios de genotipado. El estudio fue aprobado por el comité ético local (de acuerdo con la Declaración de Helsinki) y el consentimiento informado se obtuvo de todos los pacientes.Las muestras de ADN que se utilizaron para el análisis de los polimorfismos procedían de extracciones de células mononucleadas de sangre periférica obtenidas en cualquier momento del curso evolutivo de la LMC.Los criterios para la selección de los polimorfismos de estos genes fueron: En primer lugar SNP en genes conocidos en las vías dependientes de BCR_ABL así como aquellos que tiene un papel en el mantenimiento de la integridad del ADN y en la farmacocinética a imatinib, la región genética y el grado de heterocigosidad,la funcionalidad y la información de estudios previos. El genotipado de los polimorfismos se realizó mediante la utilización de la PCR alelo específica con sondas Taqman. Con los resultados obtenidos, se puede afirmar que existen datos que apoyan la influencia de los polimorfismos genéticos en la susceptibilidad a desarrollar LMC, en su perfil clínico al diagnóstico y en la respuesta al tratamiento, al menos con imatinib. Sin embargo, el grado de evidencia es aún insuficiente para tomar en consideración esta información en la práctica clínica habitual. Se requieren más estudios antes de que nuestros resultados puedan ser aplicados a la práctica clínica.