Efecto de la duloxetina sobre la expresión de fos en el tronco del encéfalo y en la médula espinal de la rata en modelos de dolor persistente

Resumen

A pesar de los ensayos clínicos en humanos que avalan el uso clínico de la duloxetina en dolor neuropático, todavía no se conoce en profundidad el sustrato anatómico en el que subyace el efecto analgésico de este antidepresivo. Nuestra revisión bibliográfica sobre el tema no ha ofrecido ni un solo trabajo en el que se pretenda identificar las estructuras neurales supraespinales que se activan o al menos se ven alteradas tras la administración de duloxetina en animales sanos, o con diferentes tipos de dolor neuropático. Parece, sin embargo, que la identificación de los centros troncoencefálicos que ven alterada su actividad neuronal por la administración de estas sustancias, sería de gran utilidad para una mejor compresión de sus mecanismos de acción, lo que permitiría mejorar su eficacia tanto empleado de forma individual como en posibles combinaciones con otros fármacos analgésicos. Basados en su mecanismo de acción, la inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina, nuestro estudio se centra en estudiar el papel que el principal núcleo serotoninérgico, el núcleo dorsal del rafe (DR), y el principal núcleo noradrenérgico, el locus coeruleus (LC), juegan en el efecto analgésico de la duloxetina. Nuestra hipótesis de trabajo defiende, por un lado, que las ratas con lesión nerviosa producida por el modelo de constricción crónica del ciático (CCI) a las que se introduzca un tratamiento con duloxetina presentarán analgesia respecto a las ratas a las que se aplique este modelo y se traten con vehículo. Por otro lado, teniendo en cuenta el mecanismo de acción conocido de la duloxetina (inhibición de la recaptación de serotonina y noradrenalina), esperamos que los principales núcleos noradrenérgico y serotoninérgico troncoencefálicos vean significativamente alterada su actividad tras la administración de la duloxetina en el modelo de dolor neuropático empleado, y que dicho efecto, se refleje a nivel medular. Los objetivos de este trabajo son varios: 1º: Comprobar si el tratamiento con duloxetina reduce o no la alodinia y/o la hiperalgesia inducida en los animales de experimentación por la aplicación del modelo de dolor neuropático CCI. 2º: Comprobar si el tratamiento con duloxetina reduce o no la actividad neuronal inducida en el asta posterior de la médula espinal de los animales de experimentación por la aplicación del modelo de dolor neuropático CCI. 3º: Comprobar si el tratamiento con duloxetina modifica o no la actividad neuronal en los centros troncoencefálicos seleccionados para este estudio (el DR y el LC), tanto en animales a los que se aplique un estímulo nociceptivo (CCI) como a los que no. Para alcanzar nuestros objetivos empleamos test conductuales de medida de alodinia e hiperalgesia (Electro Von Frey y Randall y Sellito). Asimismo, analizamos mediante inmunodetección de la proteína Fos, ampliamente utilizada como marcador de actividad neuronal en estudios de dolor, el efecto de la duloxetina en la actividad neuronal de los centros neurales objeto del estudio. El interés de alcanzar los objetivos propuestos radica en que los estudios clínicos demuestran que la duloxetina tiene un efecto analgésico en aquellos procesos en los que aparece dolor neuropático. Sin embargo, desconocemos los centros nerviosos a través de los cuales ejerce dicha acción antihiperalgésica. Los analgésicos tradicionales ejercen sus efectos a través de modular la actividad neuronal de los diferentes centros troncoencefálicos integrados en el denominado circuito de control del dolor. Para utilizar de forma más segura y eficaz estos nuevos fármacos es importante identificar los centros nerviosos cuya actividad (medida en forma de alteración del patrón de expresión del protooncogén c-fos) cambia tras la administración de dichas sustancias. La realización del estudio en condiciones de estimulación algésica nos permitiría, además, conocer hasta qué punto la sustancia objeto de estudio puede bloquear a nivel de asta posterior de la médula la expresión de c-fos debida a la llegada a ese nivel de las aferencias de naturaleza nociceptiva.