Fracaso renal agudo en el trasplante de progenitores hematopoyéticosanálisis de la incidencia, factores de riesgo e implicaciones pronósticas. Valor pronóstico y en el diagnóstico precoz de la cistatina c plasmática

Resumen

El trasplante de progenitores hematopoyéticos es el único tratamiento curativo de muchas enfermedades hematológicas, algunas alteraciones metabólicas y ciertas inmunodeficiencias. Persigue regenerar el tejido hematopoyético cuya función resulta insuficiente, bien por una enfermedad primaria de la médula ósea o a consecuencia de un tratamiento de quimioterapia y/o radioterapia. Precisa un rescate de la función hematopoyética con la obtención de células progenitoras que puedan regenerar la función medular tras ser trasplantadas a un paciente al que se ha suprimido su médula ósea. Actualmente existen otras dos finalidades: a) re-inicializar el sistema inmune para corregir la autorreactividad existente en determinadas enfermedades autoinmunes. b) beneficiarse de la actividad antitumoral de la celularidad inmunocompetente del injerto (enfermedad injerto contra neoplasia) . Anualmente se llevan a cabo en el mundo alrededor de 65.000 TPH y esta cifra aumenta año tras año. En el conjunto del estado español se realizaron en 2014 un total de 3013 trasplantes, dato que confirma el aumento progresivo que se viene observando desde el año 2006 Trasplantes de progenitores hematopoyéticos en el estado español . Trasplantes en el Hospital Clínico Universitario de Valencia Fase de Acondicionamiento El objetivo es la destrucción completa (mieloablativo) o sólo parcial (no mieloablativo) de la médula ósea del paciente para erradicar la enfermedad o inmunosuprimir al paciente. Fase de Infusión Los progenitores obtenidos a partir de médula ósea, sangre periférica o cordón umbilical, son infundidos para que injerten en la médula ósea tras al acondicionamiento. Si proceden del propio paciente: trasplante autólogo, de donante, familiar o no: trasplante alogénico. Fase de tratamiento inmunosupresor En los alogénicos existe una tercera fase o de tratamiento inmunosupresor farmacológico para permitir la tolerancia del injerto y evitar la enfermedad injerto contra huésped. El TPH presenta una elevada morbi-mortalidad derivada de la toxicidad de la quimioradioterapia a dosis mieloablativas y de complicaciones como la enfermedad injerto contra receptor, las infecciones, y sus tratamientos en el contexto de pacientes con afectación orgánica por la enfermedad de base. El uso de agentes quimioterápicos para el tratamiento del cáncer ha mejorado considerablemente el pronóstico de este grupo de pacientes. En el trasplante se utilizan, a dosis plenas o reducidas, durante la fase de acondicionamiento. La nefrotoxicidad que algunos presentan es una complicación posible. La microangiopatía trombótica (MAT), producida por daño endotelial directo, ya sea durante el acondicionamiento en relación con la irradiación y/o las altas dosis de quimioterapia, o por el uso de inhibidores de la calcineurina para la profilaxis y/o tratamiento de una EICH. El cuadro suele aparecer entre los días 20 y 100 post-trasplante. El Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado (SOS) : lesión del endotelio venoso hepático, con depósito de fibrinógeno en venas y sinusoides y oclusión de las vénulas terminales del hígado afecto. Suele aparecer en el primer mes, en ocasiones de forma tardía, especialmente si acondicionamiento con agentes alquilantes en combinación.incidencia es variable, en torno al 10%. La EICHa es un síndrome clínico-patológico que afecta piel, hígado y tubo digestivo, producido por la alo-reactividad de los linfocitos T del donante contra antígenos del receptor que son reconocidos como extraños. Concepto de Fracaso Renal Agudo. “Síndrome clínico, secundario a múltiples etiologías, que se caracteriza por un deterioro brusco de las funciones renales, que altera la homeostasis del organismo, se asocia con frecuencia con un descenso de la diuresis y tiene como expresión común un aumento de la concentración de los productos nitrogenados en sangre”. Liaño F, Álvarez LE, Junco E. Definiciones de FRA y terminología. Nefrología 2007; 27 Supl 3:1-14 Los estudios de Fracaso Renal Agudo en Trasplante tienen doble problema: 1. El valor de creatinina plasmática con el que establecen que se ha producido el fracaso renal y, 2. Hasta cuándo consideramos que el aumento de las cifras de creatinina plasmática puede guardar relación con el trasplante. El criterio temporal y el cuantitativo, son variables y del total de artículos relevantes que existen en la bibliografía (19), tan sólo 5 utilizan formas consensuadas para la definición de FRA, y sólo tres de éstos definen un criterio temporal, lo que dificulta en gran manera comparar los diferentes trabajos. Necesidad de disponer de definiciones estandarizadas que todo el mundo pueda utilizar, surgió el grupo Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI), quién propuso una nueva definición de FRA denominada RIFLE, acrónimo del inglés Risk (riesgo), Injury (daño), Failure (fallo), Loss (pérdida prolongada de la función renal), End stage renal disease (lesión irreversible) Posteriormente el grupo “Acute Kidney Injury Network” (AKIN), con el objetivo de aumentar la sensibilidad del sistema RIFLE propuso unos nuevos criterios de definición de FRA en base a tres estadios, AKIN 1, AKIN 2 y AKIN 3, que requiere que el cambio brusco en las cifras de creatinina plasmática se de en un período máximo de 48 horas. SISTEMA RIFLE DE FRACASO RENAL AGUDO SISTEMA AKIN DE FRACASO RENAL AGUDO El diagnóstico del FRA se fundamenta en la detección del aumento de la creatinina plasmática, que no es inmediato y no refleja adecuadamente el FG en situaciones agudas. Existe un decalaje entre las variaciones en el filtrado glomerular y en el valor de la creatinina plasmática. La cistatina C es es una proteína de 122 aminoácidos y 13 Kda de la familia de los inhibidores de las cisteína-proteasas, sintetizado por todas las células nucleadas. Circula por el torrente sanguíneo, se filtra en los glomérulos y es catabolizada por el túbulo proximal, sin ser secretada. Tiene características similares a la inulina (patrón oro para la medida del FG), salvo por el hecho de ser un metabolito endógeno, por lo que tiene el potencial de ser una herramienta muy útil para medir el FG. Mejora a la Crp en cuanto a que ésta sí es secretada por el túbulo y, además las concentraciones de cistatina C no dependen de la edad, el sexo, la raza o la masa muscular [70]. Se ha demostrado que en el FRA, la elevación de los niveles de cistatina C plasmática preceden en 1-2 días al aumento de la Crp, reflejando mejor el descenso en el FG. Hasta la fecha no existen estudios de peso que hayan demostrado que aporte información predictiva, etiológica o pronóstica. El daño renal es un problema clínico frecuente, de etiología variable. Su manejo en el contexto del TPH es, con frecuencia determinante para el resultado final del mismo. Existen pocos estudios que aporten datos sobre la incidencia de la enfermedad renal y sus características en series de pacientes sometidos a las diferentes técnicas de TPH que incluyan tanto TPH autólogo como alogénico, TPH con acondicionamientos de intensidad reducida, y TPH con donantes alternativos. Dado el impacto que el daño renal puede tener en la supervivencia de los pacientes sometidos a TPH (incremento de mortalidad en 20%), resulta de un enorme interés explorar biomarcadores fiables que permitan al clínico tomar medidas preventivas. HIPÓTESIS El fracaso renal agudo en los pacientes sometidos a Trasplante de Progenitores Hematopoyéticos es una complicación frecuente cuya aparición tiene un marcado impacto sobre la mortalidad y la aparición de enfermedad renal crónica. Diversas variables relacionadas con la población estudiada, el tipo de trasplante, la quimioterapia utilizada y las complicaciones asociadas pueden influir sobre el desarrollo de FRA y su detección mediante el uso de cistatina C en plasma puede relacionarse mejor con el pronóstico que el uso de creatinina sérica. Objetivo principal Establecer la incidencia de fracaso renal agudo en una serie consecutiva de pacientes trasplantados en la Unidad de Trasplante Hematopoyético del Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Valencia y analizar su impacto en la supervivencia global y en el riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica. Objetivos secundarios Comparar la incidencia de FRA postrasplante definido mediante las escalas AKIN y RIFLE con los datos de la bibliografía en este contexto clínico. Valorar, de forma retrospectiva, si la identificación del FRA mediante cistatina C permite un diagnóstico más precoz que el uso de la creatinina plasmática. Análisis de los factores clínicos basales (características de los pacientes, enfermedad de base, modalidad de trasplante) relacionados con el riesgo de desarrollar fracaso renal agudo postrasplante y, Determinar la influencia del uso de nefrotóxicos y de la aparición de complicaciones en relación al TPH en el desarrollo de FRA. Material y método Estudio observacional y prospectivo sobre el fracaso renal agudo en pacientes sometidos a trasplante de progenitores hematopoyéticos en el Servicio de Hematología del Hospital Clínico Universitario de Valencia. Creatinina basal el valor de la creatinina plasmática al ingreso, previa al inicio del acondicionamiento. El criterio de valoración primario del estudio fue la aparición de fracaso renal agudo definido como un aumento de la creatinina plasmática siguiendo los criterios de la clasificación AKIN en los 100 primeros días tras el trasplante en 222 pacientes trasplantados de forma consecutiva entre los años 2006 y 2010 Los resultados se analizaron con el programas SPSS en su versión 21.0. Se han aplicado técnicas de análisis descriptivo e inferencia estadística con el fin de determinar la relación entre el fracaso renal y distintos factores basales y evolutivos. La asociación entre variables cualitativas y fracaso renal se ha valorado según tablas de contingencia y pruebas de independencia basadas en el estadístico ?2. Del mismo modo, para analizar el grado de relación entre fracaso renal y otras variables cuantitativas se ha aplicado el análisis de la varianza (ANOVA), mostrando como resultado el valor del estadístico F de Fisher y el valor de significación asociado. El nivel de probabilidad aceptado como significativo fue de p <0.05. Las curvas ROC son un modelo gracias al cual podemos seleccionar los predictores o indicadores óptimos para las decisiones diagnósticas En este análisis se utilizarán para representar la sensibilidad frente a 1-especificidad de creatinina y cistatina C plasmáticas como pruebas diagnósticas. En nuestro trabajo se consideró un valor de AUC como aceptable si era mayor o igual a 0.7 atendiendo a la literatura publicacada al respecto Aprobado por el comité ético del Hospital Clínico Universitario de Valencia, se siguieron los principios de la declaración de Helsinki, y se garantizó la confidencialidad de los datos de los pacientes siguiendo las Normas de Helsinki y de acuerdo con la Ley orgánica 15/1999 de 13 de diciembre sobre la Protección de datos de carácter personal. RESULTADOS. Los Datos demográficos y características clínicas de los pacientes trasplantados se representan en la tabla siguiente: El desarrollo de FRA se representa en la siguiente tabla: Se realizó el análisis de los factores clínicos basales (características de los pacientes, enfermedad de base, modalidad de trasplante) relacionados con el riesgo de desarrollar fracaso renal agudo postrasplante y, se determinó la influencia del uso de nefrotóxicos y de la aparición de complicaciones en relación al TPH en el desarrollo de FRA. La existencia de un TPH previo, el Tipo trasplante: Alogénico frente a Autólogo y alógenico de intensidad Reducida frente a Autólogo, el desarrollo de Sepsis con o sin necesidad de UCI, la aparición de sos, MAT y EICHa y el uso de contrastes iodados se relacionaron de forma significativa con FRA en el análisis univariante. En el análisis multivariante, el Tipo trasplante: Alogénico frente a Autólogo y alógenico de intensidad Reducida frente a Autólogo se relacionaron con el desarrollo de FRA asícomo el uso de ARAC, BCNU y Fludarabina en el acondicionamiento. Impacto en la supervivencia Causas de Muerte en los pacientes trasplantados: Riesgo de desarrollar enfermedad renal crónica. Del total de pacientes en seguimiento a los 20 meses (149), 28 cumplían criterios de ERC, un 18.8%, definido como un MDRD abreviado menor de 60 mL/min/1.73m2 en más de 2 determinaciones separadas al menos por tres meses, según criterios descritos con anterioridad. Diecisiete pacientes pertenecían al grupo de FRA (60.71% ), frente a 11 del grupo control (39.29%), sin embargo no existieron diferencias significativas. Utilidad de la cistatina C Diferentes estudios en los últimos años han demostrado el posible valor de la cistatina C como predictor de mortalidad en diferentes poblaciones. El presente trabajo es el primero que lo demuestra en una serie de pacientes trasplantados de progenitores hematopoyéticos. Cistatina C en el sexto mes tras el trasplante es mejor predictor de mortalidad que creatinina plasmática. Los pacientes con valores de cistatina C más elevados en el sexto mes presentan una supervivencia menor. Identificación precoz de FRA mediante cistatina C La mayor precocidad de cistatina C frente a creatinina plasmática para el diagnóstico de FRA ya ha sido demostardo. El presente estudio se contempló la aparición de FRA en los primeros 100 días tras el trasplante. Se identifica un (AUC= ) de cistatina C frente a creatinina plasmática superior en el día 30 post-trasplante. Cistatina C permite detectar el desarrollo de FRA en pacientes trasplantados, al igual que en otras poblaciones, de una forma más precoz que utilizando el método tradicional basado en creatinina sérica. CONCLUSIONES 1. El fracaso renal agudo es una complicación frecuente en los pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos, siendo necesaria la utilización de escalas consensuadas para su correcta identificación y análisis. 2. En la población estudiada la incidencia de fracaso renal agudo tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos considerado de forma global, fue del 49.5% por la escala AKIN, 37.6% por RIFLE y 31.98% por cistatina C. 3. En función de la modalidad de trasplante hematopoyético, la incidencia de fracaso renal agudo siguiendo la clasificación AKIN fue del 21.1% en el trasplante autólogo, 82.5% en el alogénico mieloablativo y 79.2% en el alogénico de intensidad reducida. 4. En el estudio multivariante, los factores clínicos basales asociados de forma significativa con un mayor riesgo de desarrollar fracaso renal agudo en los 100 primeros días postrasplante fueron el antecedente de trasplante de progenitores hematopoyéticos previo, el TPH alogénico y el uso de arabinósido de citosina o tiotepa durante el acondicionamiento. 5. En el estudio multivariante, los factores clínicos evolutivos asociados de forma significativa con el riesgo de desarrollar fracaso renal agudo en los 100 primeros días postrasplante fueron el presentar Síndrome de obstrucción sinusoidal del hígado, la Enfermedad injerto contra huésped aguda y la Microangiopatía trombótica. 6. Los pacientes que sufren un fracaso renal agudo tienen una supervivencia significativamente menor que aquellos sujetos trasplantados que no presentan esta complicación, con independencia del tipo de trasplante. 7. La determinación de cistatina C a los 30 días del trasplante es más útil que la de creatinina plasmática para la predicción de la aparición de fracaso renal agudo en los 100 primeros días tras el trasplante de progenitores hematopoyéticos, no habiéndose descrito este hecho previamente en la literatura en lo que a trasplante de progenitores hematopoyéticos se refiere. 8. El filtrado glomerular estimado por creatinina, al igual que en la población general, se ha demostrado más útil en el seguimiento de estos pacientes que la monitorización aislada con creatinina plasmática. 9. Un 2.7% de los pacientes de nuestra serie cumplieron criterios de ERC previo al inicio del trasplante. 10. Del total de pacientes en seguimiento a los 20 meses, 28 cumplían criterios de ERC, un 18.8%, no existiendo diferencias significativas entre los pacientes que presentaron fracaso renal agudo y los que no lo hicieron. 11. Cistatina C en el sexto mes tras el trasplante es un predictor independiente de mortalidad.