Estudio microanatómico, de imagen y eléctrico de la unión diencéfalo-mesencefálicaaplicación a la cirugía de estimulación cerebral profunda en la enfermedad de Parkinson

Laburpena

INTRODUCCION “Hyperactivity in the subthalamic nucleus (STN) projections to the globus pallidus medialis (GPM) has been stablished as a crucial feature of parkinsonism in animal models of Parkinson´s disease (PD)” Con esta afirmación, Guridi et al., dan luz verde en el año 1993 al estudio y desarrollo del Núcleo Subtalámico como una nueva diana terapéutica en la estimulación cerebral profunda para el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson. El núcleo subtalámico se ha utilizado desde entonces como una de las principales dianas en cirugía estereotáctica para la Estimulación Cerebral Profunda. La estimulación eléctrica de esta pequeña estructura ha demostrado ser un método efectivo a la vez que seguro para el tratamiento de determinados síntomas asociados a la Enfermedad de Parkinson, al mejorar ciertas manifestaciones motoras que incluyen rigidez, temblor, bradicinesia, discinesia y alteraciones del equilibrio. Uno de los puntos más críticos durante este tipo de procedimientos es el cálculo exacto de las coordenadas de la diana para la colocación de los electrodos. Con el objetivo de obtener los mejores resultados clínicos, los electrodos deben colocarse en un punto en el espesor del Núcleo Subtalámico, donde la estimulación eléctrica consiga aliviar los síntomas motores sin producir efectos secundarios indeseables. En esta línea, un gran número de estudios clínicos han sido publicados discutiendo la mejor manera de localizar y llegar a dicha estructura siguiendo los procemientos clásicos basados en los cortes histológicos de los clásicos atlas estereotácticos. Así pues, existen una gran cantidad de procedimientos para la localización del Núcleo Subtalámico (indirectos, compuesto, individual automática, probabilística, directa), con diferentes estudios de imagen (ventriculografía, TC, RM), con o sin microrregistro intraoperatorio, y mediante sistemas estereotácticos clásicos con o sin marco. A pesar de todos estos estudios, el método clásico de localización de dianas terapéuticas sigue siendo un "procedimiento a ciegas", puesto que está basado en la utilización de un sistema de coordenadas dadas para un atlas estandarizado como el Schaltenbrand-Wahren, asumiendo la correlación interindividual como un hecho objetivo. Pese a la constante evolución tecnológica en todos los campos de la Neurocirugía, en la actualidad, pocos estudios se han centrado en el estudio del Núcleo Subtalámico y sus estructuras vecinas desde un punto de vista anatómico y de imagen, con el objetivo de convertir estos métodos de localización en procedimientos más anatómicos empleando las técnicas de imagen más modernas. La mejora en la calidad de las secuencias de Resonancia Magnética con la introducción de las máquinas de 3-T MR, ha permitido un análisis individualizado de las estructuras anatómicas que encontramos en la union diencéfalo – mesencefálica, abriendo las puertas a la posibilidad de desarrollar un método directo de localización de dianas terapéuticas, basado en referencias anatómicas del propio enfermo, incrementando al menos de forma teórica la precision de dichos procedimientos. Siguiendo esta línea de razonamiento, el objetivo que nos marcamos con este proyecto de investigación va a ser un estudio pormenorizado de la union diencéfalo – mesencefálica que permita dar un paso adelante en la planificación de la cirugía de Estimulación Cerebral Profunda, al transformar la clásica vision bidimensional que ofrecen los atlas clásicos de esta region, en un espacio tridimensional, mucho más comprensible y que permita elegir las dianas terapéuticas así como las diferentes trayectorias de una forma más anatómica. La transformación de los procedimientos neuroquirúrgicos funcionales clásicos con base neurofisiológica hacia procedimientos con una base fundamentalmente anatómica parece inevitable. Sin embargo, esta transformación no debe darse a cualquier precio, y el primer paso para alcanzar este cambio debe ser un completo análisis microanatómico, de imagen y electrofisiológico del ambiente microanatómico del Núcleo Subtalámico en el la union diencéfalo – mesencefálica. HIPOTESIS 1. Una minuciosa disección microanatómica de la unión diencefalo – mesencefálica mejoraría el conocimiento de la localización y relaciones entre las diferentes estructuras que rodean las principales dianas terapéuticas en los procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda. 2. Una vez preparada la disección, el registro de las coordenadas de los principales núcleos y fascículos de sustancia blanca alojados en la unión diencefalo – mesencefalica permite un cálculo más preciso de las distancias vectoriales y relaciones existentes entre dichas estructuras. 3. La incorporación de las modernas técnicas de imagen como son la Tractografía basada en el Tensor de Difusión a los procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda mejoran la comprensión de los hallazgos intraoperatorios tras la microestimulación y permiten corregir de un modo más eficaz las distintas trayectorias posibles. 4. Las secuencias de Resonancia Magnética potenciadas en T2 en máquinas de 3 Teslas facilitan la visualización directa de varias estructuras anatómicas relevantes en los procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda, y por tanto permiten el empleo de métodos anatómicos indirectos para localizar la diana terapéutica. 5. La fusión de secuencias anatómicas como son las potenciadas en T2 y las de difusión y tractografía, permiten la segmentación de las diferentes estructuras escogidas (núcleos profundos y tractos de sustancia blanca), obteniendo como resultado un espacio anatómico creado por los volúmenes generados para dichas estructuras. 6. Los métodos anatómicos indirectos como el Método Basado en el Núcleo Rojo incrementan la precisión del procedimiento de localización de la diana terapéutica en Estimulación Cerebral Profunda respecto a los métodos clásicos indirectos. 7. El registro de las coordenadas de los puntos en los que se testa una microestimulación así como los hallazgos funcionales generados, permite su inyección en los volúmenes creados mediante las secuencias anatómicas permitiendo estudiar que áreas alrededor del Núcleo Subtalámico son más eficaces aliviando la sintomatología motora en los enfermos de Parkinson. 8. El registro de las coordenadas de los puntos en los que la microestimulación provoca la aparición de efectos secundarios, así como de las coordenadas de los fascículos supuestamente responsables de los mismos permite el cálculo de la distancia vectorial entre ambos. Del mismo modo, el registro de las coordenadas de los puntos en los que la microestimulación mejora la sintomatología motora de la Enfermedad de Parkinson sin aparición de efectos secundarios, así como de las coordenadas de los fascículos responsables de los efectos secundarios, permite calcular la distancia entre ambos. Con ambas distancias (en presencia y ausencia de efectos secundarios) podemos elaborar unos márgenes de seguridad teóricos en el espesor del Núcleo Subtalámico, para los que la estimulación mejorará la sintomatología de los enfermos sin provocar efectos secundarios indeseables. 9. La creación de un espacio cartesiano permite la inyección de todos los hallazgos tanto anatómicos, como de imagen como de respuesta eléctrica mediante un sistema de coordenadas cartesianas (x,y,z), obteniendo un modelo tridimensional teórico en el que apreciaremos de una forma mucho más visual la relación entre los puntos estimulados y los hallazgos funcionales obtenidos tras esa estimulación, acercando de esa forma la Anatomía a la Neurocirugía Funcional, y sentando las bases para futuros estudios que permitan mejorar los procedimientos de localización de la diana terapéutica y por tanto incrementar la precisión y seguridad de la Cirugía de Estimulación Cerebral Profunda. OBJETIVOS El primer objetivo de la fase descriptiva del procedimiento experimental supone alcanzar una disección original de un área anatómica del cerebro humano hasta ahora nunca explorada mediante las técnicas clásicas de disección de sustancia blanca. En la faceta analítica del procedimiento experimental se espera alcanzar, mediante dicha disección microanatómica de la unión diencefálo – mesencefálica y los alrededores del Núcleo Subtalámico, un completo análisis de esta región desde un punto de vista estrictamente anatómico, con el objetivo de entender las relaciones entre las distintas estructuras vecinas, y comprender así la alta variabilidad que existe en la respuesta funcional tras la estimulación de distintos puntos durante los procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda en el tratamiento quirúrgico de la Enfermedad de Parkinson. En cuanto a la vertiente clínica, uno de los objetivos principales será conseguir la incorporación y posterior validación de novedosas técnicas de imagen como puedan ser la tractografía basada en el Tensor de Difusión y secuencias anatómicas 3D potenciadas en T2, en los procedimientos rutinarios de planificación preoperatoria para procedimientos de Estimulación Cerebral Profunda. También en el ámbito clínico, se espera demostrar que los métodos anatómicos de localización de dianas terapéuticas son más precisos que los métodos clásicos indirectos. Además, y mediante la incorporación de la tractografía de estructuras como las proyecciones corticoespinales motoras del área motora primaria, el lemnisco medial, las proyecciones frontopontinas del Campo Ocular Frontal y las fibras del tercer par craneal, al protocolo de imagen básico en Estimulación Cerebral Profunda, esperamos poder demostrar que estos fascículos son responsables de las contracciones musculares tónicas, parestesias, y de la desviación conjugada y no conjugada de la mirada respectivamente. El objetivo final de este trabajo clínico – experimental será el diseño de un modelo tridimensional teórico sobre un espacio de coordenadas cartesiano, en el que podamos inyectar las coordenadas de las distintas estructuras estudiadas durante la fase anatómica, generando así los volúmenes de las mismas, así como inyectar las coordenadas de todos los puntos estudiados durante la fase clínica mediante estimulación y respuesta eléctricas y mediante las técnicas de imagen anatómicas. El estudio pormenorizado de este modelo tridimensional anatómico, eléctrico y de imagen, permitirá una mejor compresión de los hallazgos intraoperatorios durante la cirugía de Estimulación Cerebral Profunda, facilitando en futuros casos la elección de la diana terapéutica, consiguiendo así una cirugía más eficaz y más segura para los enfermos de Parkinson MATERIAL Material Experimental. Para el estudio anatómico empleamos cuatro especímenes cadavéricos (8 hemisferios cerebrales) procedentes de cadáveres adultos sin patología intracraneal descrita en su historial clínico. Siguiendo el método de preparación descrito por Klingler, los cristales de hielo que se forman tras los periodos de congelación, permiten separar de una forma sencilla los diferentes tractos de sustancia blanca. Así pues siguiendo dichas instrucciones, los diferentes especímenes fueron inicialmente fijados en una solución de formalina al 10% durante 8 semanas. Una vez transcurrido este tiempo, se prepararon para la disección, resecando la aracnoides y estructuras vasculares corticales empleando el microscopio quirúrgico. A continuación los hemisferios se lavaron bajo agua corriente con el objetivo de hacer desaparecer la formalina, para ser congelados por debajo de -10ºC, y descongelados varias veces durante 8 – 10 días. Una vez completado este proceso, las piezas anatómicas ya están preparadas para la disección. Para la disección se emplearon diferentes instrumentos de microcirugía como pinzas, aspiradores y microtijeras, siendo el principal instrumento la espátula de madera con diferentes tamaños y formas, cuyo uso evita dañar la sustancia blanca. El trabajo de disección se llevó cabo bajo la luz y ampliación proporcionadas por un Microscopio Quirúrgico D.F. Vasconcellos M900. La disección se grabó en video mediante un sistema de grabación conectado al microscopio quirúrgico. En cada uno de los pasos relevantes se tomaron diferentes capturas fotográficas mediante una cámara digital Sony DSC-HX1 de alta definición, tomando también capturas para la elaboración de imágenes en tres dimensiones. La elaboración de las imágenes en 3D se llevó a cabo mediante el software registrado Adobe PhotoShop CS v8.0.1. Para el cálculo de las relaciones, coordenadas y distancias empleamos un sistema de agujas y reglas micrométricas. Material Clínico. El estudio clínico se basó en el análisis de los datos proporcionados por una serie de 22 pacientes diagnosticados de Enfermedad de Parkinson y que fueron sometidos a cirugía de Estimulación Cerebral Profunda. Material Tecnológico. Los estudios de imagen realizados a todos los enfermos para la posterior planificación y análisis fueron: secuencias axial 3D potenciada en T1, axiales y coronales de 2mm de espesor potenciadas en T2, sagital MP-RAGE (voxel = 1.0 x 1.0 x 1.0 mm), y finalmente secuencias de Difusión para el cálculo de la Tractografía (30 direcciones, b=1000, voxel=2 x 2 x 2mm). Todos los estudios se realizaron en máquinas Siemens MAGNETON Trio 3 Tesla system (Erlangen, Germany) y Signa Excite 3 Tesla system (General Electric Health). Para el tratamiento de las imágenes y posterior análisis se empleó una estación de trabajo Medtronic StelathStation® y el software StelathVizTM con el módulo StealthDTITM. Para la navegación intraoperatoria se usó un Navegador Treon de Medtronic con el software FrameLinkTM 5.1 para estimulación cerebral profunda. Para el microrregistro intraoperatorio se empleó el sistema Medtronic LeadPointTM para micro y macroelectrodos. Para la elaboración del espacio tridimensional teórico se usaron los softwares registrdos SolidWorksTM y Descartes Web2.0®. METODOS Estudio Anatómico. La disección se llevó a cabo desde la superficie superolateral del córtex cerebral. Se empleó un protocolo original para la disección de las estructuras de la unión diencéfalo – mesencefálica, usando referencias anatómicas como fueron el área motora primaria ara las fibras motoras de la cápsula interna, el área somatosensitiva primaria para el lemnisco medial, y el campo ocular frontal para las proyecciones frontopontinas en el córtex telencefálico, y el tercer par craneal en la unión pontomesencefálica. Tras ir resecando la sustancia gris, los opérculos, el fascículo longitudinal superior, el córtex insular, cápsula extrema, claustrum, cápsula externa, putamen y globos pálidos externo e interno, dejamos expuesta la cápsula interna y su paso a los pedúculos cerebrales por detrás de la comisura anterior, a nivel de la unión diencéfalo – mesencefálica. A continuación se pasa a la cara medial para la disección de los núcleos profundos y las estructuras de sustancia blanca en cuestión desde la cara mesial, así como del tercer par. El trabajo medial comienza a nivel del mesencéfalo abriendo una ventana y localizando las fibras intrarrubrales del tercer par, así como la porción mesencefálica del núcleo rojo. La disección de la región diencefálica comienza a nivel del hipotálamo descubriendo las proyecciones frontopontinas en el brazo anterior de la cápsula interna desde su cara mesial. Tras la resección de los núcleos talámicos se expone la porción diencefálica del núcleo rojo y el fascículo retroflexo, así como la substantia nigra. En un plano más lateral encontraremos el núcleo subtalámico y porterior al mismo el lemnisco medial. El borde lateral del Subtálamo queda definido por las fibras motoras de la rodilla y brazo posterior de la cápsula interna. Una vez disecadas y definidas todas las estructuras en cuestión se calcularon sus coordenadas respecto al punto medio intercomisural (0,0,0). Con las coordenadas de cada estructura se calcularon las distancias vectoriales entre ellas mediante la siguiente fórmula: ?((x1-x2) 2 + (y1-y2) 2 + (z1-z2) 2). Estudio Clínico. El cálculo de las coordenadas de la diana terapéutica respecto al punto medio intercomisural se llevó a cabo mediante el método clásico aunque también se realizaron los cálculos pertinentes para su cálculo mediante un método indirecto pero basado en referencias anatómicas, como es el método basado en el Núcleo Rojo (2mm inferior al borde superior en el corte coronal, y 3mm lateral al borde anterolateral del mismo en el corte axial), registrando las coordenadas de los 44 puntos (2 por paciente) mediante los dos métodos. Se incorporaron a la navegación intraoperatoria los volúmenes segmentados de los Núcleos Rojo y Subtalámico, la Cápsula Interna, Lemnsico Medial, proyecciones Frontopontinas y Tercer par Craneal. El procedimiento quirúrgico se llevó a cabo en los 22 enfermos, registrando las coordenadas de todos los puntos en los que se realizó microestimulación para testar la respuesta clínica. Tanto en presencia como en ausencia de efectos secundarios, se registraron las coordenadas de los puntos más cercanos al estimulado en el espesor de los fascículos responsables de los mismos (fibras motoras de la cápsula interna, lemnisco medial, proyecciones frontopontinas y tercer par craneal). También se registraron los puntos en los que la estimulación consiguió la desaparición de los síntomas motores Parkinsonianos sin aparición de efectos secundarios. A partir de todas las coordenadas registradas, calculamos en primer lugar las distancias vectoriales entre los puntos con mejor respuesta clínica y las dianas terapéuticas para el método clásico y para el indirecto anatómico, con el objetivo de clarificar cual de los dos es más preciso en nuestra serie. A continuación calculamos también las distancias vectoriales entre los puntos en los que la estimulación producía efectos secundarios y los fascículos responsables, así como la distancia entre puntos sin aparición de efectos secundarios y los mismos fascículos, como controles. Una vez analizadas todas las distancias vectoriales, y para la creación del espacio tridimensional teórico, empleamos el programa Descartes Web2.0 asignando el 0 en el sistema de coordenadas cartesiano al punto medio intercomisural. Las primeras coordenadas asignadas fueron las obtenidas mediante el estudio anatómico, representando de forma volumétrica los Núcleos Rojo y Subtalámico, así como los puntos más cercanos de cápsula interna, lemnisco medial, proyecciones frontopontinas y tercer par craneal. A continuación inyectamos las coordenadas de la diana según los métodos clásico y anatómico, para comparar su situación con las coordenadas de los puntos con mejor respuesta clínica, de una forma visual. Por último añadimos todos los puntos en los que la estimulación produjo aparición de efectos secundarios, y las coordenadas de los fascículos teóricamente responsables. Tras el análisis de todos los datos recogidos tanto mediante el estudio anatómico como del clínico y de imagen esperamos delimitar un área anatómica en el espesor de la unión diencéfalo – mesencefálica, donde la estimulación produzca mejoría de los síntomas motores de la enfermedad de Parkinson sin que aparezcan efectos secundarios, haciendo la cirugía más rápida, efectiva y precisa para nuestros pacientes.