El etanol induce daño inflamatorio en hígado y cerebroPapel de la vía de señalización asociada a los receptores IL-1RI/TLR4

Résumé

RESUMEN Está bien establecido que el alcohol es un tóxico para numerosos órganos, especialmente para el hígado y el cerebro, causando en ellos una gran variedad de cambios bioquímicos, fisiológicos y funcionales. De los numerosos mecanismos que se han postulado como implicados en la hepatopatía alcohólica y en el daño cerebral inducido por el alcohol, la aparición de procesos inflamatorios parece tener un papel esencial. Hemos demostrado que tras el consumo crónico de alcohol, se produce un incremento en la liberación de mediadores inflamatorios (IL-1?, iNOS y COX-2) y daño celular por apoptosis, tanto en hígado como en cerebro, y que este daño está asociado a la activación de la señal inflamatoria de los receptores IL-1RI y TLR4 (MAPK, NF-kappaB y AP-1) inducida, tanto en los hepatocitos, como en las células astrogliales. La respuesta inflamatoria inducida por el etanol en los astrocitos, se debe a una interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4, ya que la inhibición de estos receptores con anticuerpos bloqueantes específicos (anti-TLR4 e -IL-1RI), previene la activación de mediadores inflamatorios y muerte celular causada por el alcohol. Esta interacción del etanol sobre IL-1RI y TLR4 no es directa, sino que puede estar relacionada con la capacidad del etanol de alterar los lípidos de membrana. Los lipid rafts (LR) son microdominios de membrana ricos en colesterol y esfingolípidos, cuya implicación en transducción de señales y endocitosis está cada vez más demostrada. Nuestros resultados muestran que el etanol puede activar a estos receptores facilitando su reclutamiento en los lipid rafts (LR) caveolae, promoviendo su señalización intracelular, ya que también observamos una traslocación de proteínas que intervienen en su señalización, como IRAK y P-ERK. Además, la inducción de la señalización del receptor IL-1RI promovida por el etanol, genera una internalización y endocitosis caveolar de este receptor, causando endosomas aberrantes de gran tamaño. En conclusión, uno de los mecanismos implicados en la neuroinflamación inducida por el etanol, sería a través del reclutamiento y activación de TLR4/IL-1RI en LR caveolae, promoviendo un aumento en su señalización a través de la endocitosis mediada por caveolas. __________________________________________________________________________________________________