Fertility and immunosuppression in allogeneic uterus transplantation

Resumen

A pesar de los avances en medicina reproductiva alcanzados durante las últimas tres décadas, la esterilidad absoluta de origen uterino (AUFI, por sus siglas en inglés), a día de hoy, carece de tratamiento. Ésta, puede ser causada tanto por la ausencia del útero (congénita o adquirida) o la no funcionalidad del mismo [1, 2]. Cálculos en el Reino Unido han demostrado que hay alrededor de 12000 a 15000 mujeres en edad reproductiva con infertilidad uterina en dicho país [3]. No hay cálculos correspondientes a España, pero extrapolando datos sobre prevalencia de causas de AUFI, se estima que puede haber alrededor de 2000-3000 mujeres en edad fértil que no tienen ninguna oportunidad de ser biológicamente madres. Hasta ahora, las únicas opciones para conseguir la maternidad genética en mujeres con AUFI son la adopción o la maternidad subrogada (coloquialmente llamado vientre de alquiler). Esta última permite poder adquirir la maternidad genética, aunque al igual que en la adopción, se debe adquirir la maternidad legal. La subrogación gestacional se permite solo en algunos países y generalmente conlleva otro tipo de consideraciones de tipo éticas, religiosas, sociales y jurídicas en términos de autonomía, pago, de la salud física y psíquica de la mujer gestante [4, 5]. En cualquier caso ésta opción es ilegal en nuestro contexto nacional. Se ha sugerido que el trasplante de útero (UTx) podría ser una alternativa a la maternidad subrogada para alcanzar maternidad genética. El UTx no sería un tipo de trasplante que estuviese destinado a suplir una función vital, sino que entraría dentro de la categoría de trasplantes que mejoraran la calidad de vida supliendo la función de un órgano faltante, como por ejemplo los trasplantes de extremidades o la cara [6] ya que el objetivo del UTx es tratar la infertilidad, que esta asociada con una alteración de la calidad de vida [7]. Cuando los experimentos de la presente tesis fueron diseñados, la evidencia disponible respecto a la fertilidad tras trasplante alogénico e inmunosupresión en el contexto del UTx era limitada, no habiendo estudios sobre la viabilidad del procedimiento y por tanto tampoco sobre los efectos que éste podría tener sobre la descendencia. Igualmente existían en la literatura datos contradictorios sobre el efecto del trasplante en la fertilidad; mientras que algunos estudios encuentran una mejoría de las tasas de embarazo después de un trasplante de órgano sólido, otros encuentran una mayor tasa de aborto espontáneo y de resultados perinatales adversos. Por tanto, los diferentes estudios presentados en esta tesis tienen como objetivo construir una base de conocimiento pre-clínica sobre la aspectos relacionados con la fertilidad después de UTx que puedan cimentar un posterior ensayo clínico acorde a las recomendaciones del consenso IDEAL [8]. En los siguientes capítulos se describirán seis estudios publicados en 9 manuscritos que valoran el efecto del UTx y distintos regímenes inmunosupresores sobre la ovulación, la implantación, el desarrollo del embarazo y el fenotipo descendencia. Igualmente se presenta un estudio poblacional que utiliza datos epidemiológicos de dos registros completos únicos en el mundo, con más de 2,500,000 de controles y más de 2000 nacimientos de madres trasplantadas, para evaluar el efecto de la inmunosupresión en el resultado del embarazo de pacientes trasplantadas de órganos sólidos; y finalmente, esta tesis describe también la primera serie de casos de UTx en humanos, llevado a cabo por nuestro grupo, con la consiguiente obtención de recién nacido vivo. Los principales hallazgos de los estudios arriba mencionados fueron: -Que el inhibidor de la calcineurina ciclosporina-A, pero no tacrolimus, disminuye las tasas de ovulación y la implantación en modelos experimentales murinos. -Que en modelos murinos, el desarrollo evolutivo de las crías nacidas de madres trasplantadas de útero (alogénico) es normal desde un punto de vista fenotípico. -Que en pacientes trasplantadas, el trasplante y la inmunosupresión tienen moderado o ningún efecto sobre la aparición de resultados perinatales adversos cuando se controlan otros factores de confusión vinculados a la condición basal de la madre. -En esta tesis se ha demostrado por primera vez que el trasplante de útero es una opción viable para el tratamiento de la AUFI, permitiendo obtener nacidos vivos tras trasplante alogénico de útero en humanos. En resumen, los hallazgos de esta tesis permiten abrir una nueva puerta a la maternidad genética para las mujeres que sufren de este tipo de infertilidad, especialmente en contextos socio-geográficos donde no se permite la subrogación. Igualmente los estudios incluídos en la presente tesis facilitan datos de importante relevancia clínica que pueden ser tenidos en cuenta a la hora de programar el futuro reproductivo de pacientes trasplantadas de órganos sólidos en general.