Efecto de la amitriptilina sobre la evitación inhibitoria en ratones machos y hembras

Resum

Los antidepresivos son uno de los posibles tratamientos para prevenir y tratar los síntomas depresivos. Sin embargo, estos fármacos también pueden tener otros efectos no terapéuticos derivados de su acción sobre determinados sistemas de neurotransmisión, por ejemplo, sobre el sistema colinérgico, de gran importancia en los procesos de aprendizaje y memoria. Para mejorar el conocimiento del perfil cognitivo del antidepresivo amitriptilina se investigaron los efectos derivados de su administración aguda y crónica sobre el condicionamiento de evitación inhibitoria en ratones machos y hembras. Mediante esta técnica conductual, los animales aprenden en un único ensayo (entrenamiento) que cruzar del compartimiento iluminado (donde son situados) al oscuro supone recibir un estímulo aversivo (una descarga eléctrica); puestos de nuevo ante la misma situación (test), los ratones muestran estar condicionados si evitan cruzar al compartimiento oscuro. Todos los animales controles aprendieron el condicionamiento de evitación inhibitoria y, por eso, las latencias del test aumentaron en comparación con las del entrenamiento realizado a las 24 horas del entrenamiento. Sin embargo, la administración aguda de distintas dosis de amitriptilina (7.5, 15, 30 y 35 mg/kg) impidió, según el sexo, la adquisición y la consolidación de dicha tarea cuando se administró antes del entrenamiento e inmediatamente después del mismo, respectivamente. El tratamiento crónico de amitriptilina antes del entrenamiento (30 mg/kg) también deterioró dicho condicionamiento, pero no tuvo efectos cuando la administración comenzó 24 horas después del entrenamiento. Contrarrestar los efectos de la amitriptilina sobre la memoria con la administración previa al entrenamiento de un facilitador cognitivo (el nootropo piracetán con la dosis de 100 mg/kg), sólo se observó en los ratones machos y con la administración postentrenamiento del psicoestimulante cafeína (1 mg/kg), no hubo efectos en ningún sexo. Con la exploración del laberinto elevado en cruz durante 5 minutos, se interpretó que la inmovilidad mostrada en el condicionamiento de evitación inhibitoria no se debía a los efectos del antidepresivo amitriptilina sobre la ansiedad o la actividad sino sobre los procesos de memoria. Los resultados obtenidos en esta tesis doctoral tienen dos grandes similitudes con lo que se observa en los seres humanos y es que: (1) la amitriptilina tiene efectos negativos en la memoria en comparación con otros fármacos, como también se ha observado en los pacientes deprimidos y muestras de voluntarios y (2) estos efectos negativos sobre los procesos de memoria no se observan o se muestran menos si el aprendizaje sobre el que actúan está ya consolidado. __________________________________________________________________________________________________ SUMMARY Antidepressants are widely prescribed for depression and other disorders like anxiety. Apart from their therapeutic action, these psychotropic medications have side effects. For instance, tricyclic antidepressants have anticholinergic actions considered responsible for learning and memory impairment processes. With the aim of assess amitriptylines effects on memory here we studied its acute and chronic administration on a inhibitory avoidance task in male and female mice. Animals can learn in a sole session (training) that crossing from black side into dark side imply an electric shock; twenty-four hours later (test), control mice avoid crossing to dark side. In the case of treated mice, in both sexes, acute amitriptyline administration before or immediately after training blocks the inhibitory avoidance acquisition and consolidation, respectively. Chronic daily administration before training also impair this task, but there was absence of effects when the daily treatment started 24 hours after training. Prevention of amitriptyline-induced avoidance impairment by piracetam pre-training (chronic or acute administration) was posible in male but not female mice. Post-training acute administration of caffeine didnt produce any effect in any sex. In the elevated plus-maze exploration, amitriptyline had no effect on anxiety and in some acute doses reduced the activity. The results indicated that amitriptyline cognitive effects were not be mediated by anxiolytic effects.