Modificaciones de la cromatina en la regulación de la expresión génica durante la pancreatitis aguda

Resum

La Pancreatitis Aguda Necrotica (PA) presenta una tasa de mortalidad relativamente alta debido a un fallo multiorgánico en las etapas finales de la patología. Mucho trabajo se ha invertido en esta área de investigación. Sin embargo, los mecanismos moleculares que inician la enfermedad no estan esclarecidos hasta el momento. En este trabajo de Tesis Doctoral se ha estudiado la regulación de la expresión génica de diferentes genes que estan implicados en el inicio y desarro110 de la pancreatitis aguda. Se ha enfocado la investigación en la caracterización de las modificaciones de histonas, transducción de señal y el remodelamiento de la cromatina en los promotores de los genes: "early growth response 1" ( EGR-1), "inter-cellular adhesion molecule 1" (ICAM-1), "interleukin 6" (IL-6) and "tumor necrosis factor a." (TNFa.). Para un análisis exhaustivo y completo, se han utilizado un modelo in viva de PA en rata mediante la administraci6n de taurocolata sodico y un modelo in vitro en cultivo de células acinares AR42J. Durante el desarrollo de este trabajo hemos desarrollado una nueva aplicaci6n de la metodología de inmunoprecipitación de cromatina (ChiP), que hemos lIamado RNApoI-ChIP. Esta aplicaci6n permite el análisis de la transcripción genica en tiempo real y consiste en la detección de la RNA polimerasa II en la región codificante de los genes. Además, hemos estudiado la acción de la pentoxifilina, un posible agente terapeutico frente a la PA, en la expresión de los genes seleccionados. Nuestros resultados apoyan el uso de la pentoxifilina como un agente terapeutico en las fases iniciales de la patología, ya que activa como un regulador de la expresión de los genes implicados en el desarrollo de la PA.