Expresión tisular de los componentes del sistema fibrinolítico y de las metaloproteasas en la endometriosis.

Resumen

La endometriosis es una enfermedad ginecológica caracterizada por la presencia de tejido endometrial fuera del útero. Se trata de una enfermedad muy prevalente en mujeres con dolor pélvico o esterilidad. Aunque la endometriosis es una enfermedad benigna, el tejido endometrial adquiere la capacidad de adherirse e invadir el peritoneo, produciéndose un proceso de proteolisis de la matriz extracelular (MEC). En este proceso están íntimamente implicados el sistema fibrinolítico y el de las metaloproteasas de la matriz extracelular (MMPs). El sistema fibrinolítico se basa en la conversión del plasminógeno en plasmina por la acción de dos enzimas, el activador tisular del plasminógeno (tPA) y el activador del plasminógeno de tipo uroquinasa (uPA). A esta tendencia profibrinolítica se opone una actividad antifibrinolítica, mediada por tres inhibidores de los activadores del plasminógeno (PAI-1, PAI-2, PAI-3). La plasmina y sus activadores tienen una importante función proteolítica tisular interviniendo en procesos de proliferación y adhesión celular. Las MMPs son una familia de enzimas zinc-dependientes capaces de degradar los componentes de la MEC. Junto con los inhibidores de las MMPs o TIMPs, forman un sistema que controla el correcto recambio del tejido conectivo y puede alterarse en condiciones patológicas como es el caso del cáncer o la endometriosis. El presente estudio analiza diversos componentes del sistema fibrinolítico y de las metaloproteasas en muestras de tejido proveniente de 55 pacientes con endometriosis y 37 mujeres controles. Se ha estudiado por ELISA los niveles antigénicos de los activadores fibrinolíticos y sus inhibidores, así como la MMP-3 y el TIMP-1, en el endometrio y el líquido peritoneal de ambos grupos y en el tejido proveniente del endometrioma ovárico de las pacientes con endometriosis. Además, se ha determinado los niveles funcionales de tPA, uPA y PAI-1. Además, se ha estudiado mediante inmunohistoquimia la expresión de uPA, PAI-1 y PAI-3 y mediante hibridación in situ la expresión de mRNA de PAI-1. Existe un aumento del nivel de uPA y MMP-3 en el endometrio de mujeres con endometriosis y un aumento de PAI-1 y TIMP-1 en el endometrioma ovárico con una disminución de PAI-3 en este tejido. El análisis de las muestras pareadas confirmó estos resultados. El líquido peritoneal muestra un aumento de uPA antigénica en los estadios avanzados de la enfermedad, no encontrándose diferencias en función de la recidiva de la enfermedad. La inmunohistoquimia mostró una señal de uPA mayor en el endometrio de la mujer con endometriosis localizada tanto a nivel glandular como en el estroma. El PAI-1 se expresó con intensidad en el endometrioma ovárico, a nivel del epitelio, el estroma y el endotelio vascular. La señal de PAI-3 en el endometrioma fue de moderada intensidad y de localización estromal. Por otra parte, la hibridación in situ mostró una expresión de PAI-1 débil en el endometrio de la mujer con endometriosis y los controles e intensa en el endometrioma. Nuestros resultados nos permiten especular en la secuencia de acontecimientos que llevaría a la implantación y la formación del quiste endometriósico. El aumento inicial de la actividad enzimática observada en el endometrio de mujeres con endometriosis estaría mediada por uPA y MMP-3. Este hecho aumentaría la adhesión del tejido endometrial a la superficie ovárica y peritoneal, así como facilitar la invasión de la matriz extracelular. Este proceso desencadenaría la formación de la lesión endometriósica inicial. Una vez formado el quiste endometriósico ovárico se produce un aumento de los niveles de inhibidores (PAI-1 y TIMP-1), sin detectarse un aumento en la actividad proteolítica. La razón por la cual esta actividad proteolítica se limita a los estadios iniciales de la enfermedad es todavía desconocida, pero este comportamiento podría explicar la formación del quiste endometriósico sin invasión del tejido ovárico circundante. ____________________________________________________________________________________________________